Kidney Int | 不只是降糖！GLP-1受体激动剂竟然还能修复肾功能？

文摘 2024-10-11 18:22 北京

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

导语：在全球数亿糖尿病患者中，肾病并发症的阴影始终挥之不去。我们如何打破这一僵局，为患者提供更有效的治疗手段？一项突破性的研究给出了答案，它不仅为糖尿病肾病的治疗开辟了新的道路，还可能彻底改变我们对未来肾脏疾病治疗的认识。

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糖尿病肾病治疗的新曙光，GLP-1受体激动剂的肾保护作用

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的并发症之一，其特点是蛋白尿、肾小球滤过率进行性下降，最终可能发展为肾衰竭。当前，DKD的发病率在全球范围内不断攀升，给患者带来了沉重的疾病负担，同时也对社会医疗资源构成了巨大挑战。尽管近年来在糖尿病的综合管理方面取得了一定的进展，但DKD的治疗手段仍然十分有限，尤其是缺乏有效的治疗药物和靶点。

在这一背景下，研究者们开始寻求新的治疗方法。其中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其在改善血糖控制方面的显著效果，逐渐成为研究的热点。GLP-1受体激动剂是一类新型的糖尿病治疗药物，它们通过模拟内源性GLP-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胃排空和食欲，从而降低血糖水平。然而，GLP-1受体激动剂在DKD治疗中的潜力，尤其是其非血糖依赖性的肾脏保护作用，尚未得到充分研究。

2024年1月， Kidney International杂志发表了一篇题为“Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modifies the extent of diabetic kidney disease through dampening the receptor for advanced glycation end products–induced inflammation”的研究，深入探讨了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在糖尿病肾病治疗中的潜力，为DKD的治疗提供了新的视角。这项研究深入探讨了GLP-1受体激动剂在DKD治疗中的潜在作用及其机制，为DKD的临床治疗提供了新的策略。研究者们发现，GLP-1受体激动剂可能通过影响晚期糖基化终产品受体（RAGE）的信号通路，减轻糖尿病引起的肾脏炎症反应，从而发挥肾脏保护作用。

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解析GLP-1受体激动剂如何在糖尿病肾病中发挥作用

本研究是一项深入的实验研究，旨在揭示GLP-1受体激动剂对DKD的影响及其潜在机制。研究团队利用了基因敲除小鼠模型和慢性肾脏病动物模型，对GLP-1受体激动剂进行了多角度的研究。他们首先通过基因工程创建了GLP-1受体和RAGE的双重敲除小鼠，然后通过注射链脲佐菌素（STZ）来诱导糖尿病模型。此外，他们还使用了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）对小鼠进行治疗，观察其对肾脏病变的影响。

研究的主要评价指标包括尿白蛋白排泄率、血浆胱抑素C水平、肾脏组织病理学变化等，这些都是评估肾脏损伤的常用指标。次要评价指标则涉及了肾脏细胞类型的特定基因表达变化，通过单细胞转录组测序技术来分析，以更精细地理解药物作用的细胞分子机制。

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GLP-1受体激动剂在糖尿病肾病中的多重肾脏保护作用

肾脏损伤的显著改善

研究发现，GLP-1受体基因敲除（Glp1r^-/-）小鼠在没有糖尿病的情况下便出现了肾脏损伤的迹象，包括尿白蛋白排泄率的增加。在糖尿病状态下，这种损伤进一步加剧，表现为更严重的白蛋白尿和肾小球硬化。然而，当RAGE被共同敲除时，这种加剧的肾脏损伤得到了显著改善，这表明RAGE在糖尿病肾病进展中起着关键作用。此外，使用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗的糖尿病小鼠，其肾脏损伤也得到了显著改善，尿白蛋白排泄率(AER)降低，血浆胱抑素C水平提高，表明肾功能得到了改善（图1、2）。

注：(a) 在野生型(WT)和Glp1r^-/-小鼠中使用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病的范式；(b) 测定了尿白蛋白与肌酐比值(ACR)和(c)血浆胱抑素C；(d) 肾脏皮层中的纤维连接蛋白；(e) 通过周期酸-席夫(PAS)染色和光学显微镜放大400倍来量化肾小球硬化指数；(f) 代表性的PAS染色肾脏切片。

图1 GLP-1R缺乏是糖尿病肾病恶化的一个易感因素

注：(a)治疗计划；(b) 通过ELISA在24小时尿液收集中测定的AER；(c) 通过ELISA测定的血浆胱抑素C；(d) 肾小球硬化指数(GSI)组织学评分；(e) 代表性的PAS染色肾脏切片。原始放大倍数400倍，条=25毫米；(f) 代表性的电子显微镜图像(放大3000倍)显示Ins2Akita小鼠与WT对照相比，肾小球足细胞的肾小球基底膜(GBM, 橙色箭头)增厚，并可被利拉鲁肽预防；(g) GBM厚度。

图2 用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗改善了Ins2Akita小鼠的足细胞损伤和糖尿病肾病

结果表明，研究发现在糖尿病小鼠中，尿白蛋白排泄率显著增加，而经利拉鲁肽治疗后，尿白蛋白排泄率降低了约50%。同时，血浆中的胱抑素C水平在糖尿病小鼠中降低，反映出肾功能的减退，但在利拉鲁肽治疗后，胱抑素C水平有所回升，表明肾功能有所恢复（图2）。

肾脏炎症反应的有效减轻

研究还观察到，糖尿病小鼠肾脏中的炎症因子如MCP-1和RAGE的表达增加，而利拉鲁肽治疗能够降低这些炎症因子的表达，减轻肾脏的炎症反应。此外，利拉鲁肽还能够促进M2型巨噬细胞的极化，这是抗炎反应的标志。

实验数据显示，糖尿病小鼠肾脏中的MCP-1蛋白表达水平较正常小鼠高出约2倍，而经利拉鲁肽治疗后，MCP-1蛋白表达水平降低了约40%。同时，肾脏中的RAGE蛋白水平在糖尿病小鼠中也显著升高，但在利拉鲁肽治疗后降低了约30%。

肾脏细胞基因表达的精细调节

单细胞转录组测序的结果进一步揭示了利拉鲁肽对肾脏细胞基因表达的广泛影响。在糖尿病小鼠中，利拉鲁肽治疗能够恢复肾脏内皮细胞、肾小管上皮细胞、足细胞和巨噬细胞的基因表达，这些基因主要涉及营养转运和利用、氧化还原感应和炎症解决的通路。例如，利拉鲁肽能够降低糖尿病小鼠肾脏内皮细胞中Fabp4的表达，而在其他细胞类型中并未观察到这种变化（图3）。

注：(a) 肾脏单细胞RNA测序数据创建的工作流程；(b) 通过特定标记基因的表达验证的聚类身份；(c) 根据标记基因表达进行聚类身份映射；(d) 实验组按聚类分布；(e) 单细胞转录组分析中WT。

图3 利拉鲁肽重塑了糖尿病肾脏转录网络。

在单细胞转录组测序分析中，研究者发现糖尿病小鼠肾脏内皮细胞中Fabp4的表达水平较正常小鼠高出约1.5倍，经利拉鲁肽治疗后，Fabp4的表达水平降低了约40%。此外，糖尿病小鼠肾脏中的Ndufs5基因表达水平降低，而在利拉鲁肽治疗后，Ndufs5的表达水平有所回升，表明利拉鲁肽可能通过调节线粒体功能来改善肾脏细胞的代谢状态。

肾脏保护作用的深层机制

研究结果表明，GLP-1受体激动剂可能通过多种机制发挥肾脏保护作用。首先，通过降低肾脏中的RAGE表达，GLP-1受体激动剂能够减轻由RAGE介导的炎症反应。其次，GLP-1受体激动剂还能够调节肾脏细胞的代谢途径，从而改善糖尿病状态下的代谢紊乱。此外，通过促进M2型巨噬细胞的极化，GLP-1受体激动剂还能够促进炎症的解决。

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总结

本研究通过一系列创新性实验，揭示了GLP-1受体激动剂在糖尿病肾病治疗中的多效性作用。研究结果表明，GLP-1受体激动剂不仅能够减轻糖尿病肾病小鼠的肾脏损伤，还能够通过调节肾脏炎症反应和细胞基因表达来发挥肾脏保护作用。尤为重要的是，这些作用独立于血糖控制，为糖尿病肾病的治疗提供了新的视角。此外，研究还发现GLP-1受体激动剂能够通过降低肾脏RAGE表达来减轻炎症反应，并通过促进M2型巨噬细胞的极化来促进炎症的解决。这些发现不仅为糖尿病肾病的临床治疗提供了新的策略，也为未来的学术研究指明了方向。

参考文献：

SOURRIS KC, DING Y, MAXWELL SS, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modifies the extent of diabetic kidney disease through dampening the receptor for advanced glycation end products-induced inflammation[J]. Kidney Int, 2024 Jan;105(1): 132-149. DOI: 10.1016/j.kint.2023.09.029.

编辑：梨九

二审：薄荷

三审：清扬

排版：半夏

封面图源：Pexels

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