过去 30 年来，人类微生物组研究技术的进步彻底改变了我们对微生物与宿主相互作用的认识。然而，如果将我们对肠道粘膜和下呼吸道中这种相互作用的了解进行比较，我们在肺部领域仍然落后。在对各种肺部疾病的研究中，可能没有任何一种疾病能像慢性阻塞性肺病（COPD）中的微生物-宿主相互作用那样得到深入探讨。通过对 PubMed 进行不完全搜索，我们发现了 500 多篇将 “微生物组 ”和 “慢性阻塞性肺病 ”结合在一起的论文。尽管如此，我们目前掌握的知识大多来自小型队列研究，缺乏验证，而且具有关联性。总结以往的研究不在本文讨论范围之内，但已注意到与微生物群落结构或组成相关的菌群失调信号（如葡萄球菌和变形杆菌的富集），尤其是在疾病晚期。此外，抗生素对下气道微生物群的改变也与下气道代谢环境的变化有关，这可能会影响宿主的免疫功能。然而，我们尚未发现慢性阻塞性肺病患者肺部菌群失调的复杂微生物群落是如何影响疾病发病机制的。因此，我们对慢性阻塞性肺病患者的治疗方法并未受到影响。关键问题是：我们如何从关联转向因果关系？答案是否在科赫假说的框架内？我们认为，其中的一些标准，如必须培养与致病相关的微生物，已经受到质疑，因为我们现在认识到微生物世界的复杂性和不可培养性，以及除单一病原体外，致病因素的多重性。斯坦利-法尔考（Stanley Falkow）提出的分子版科赫推论（Koch's postulates）甚至更加还原论，其重点应放在确定单一的致病因素上。布拉德福德-希尔（Bradford Hill）的因果关系标准虽然并非专门针对传染病，但在确定气道微生物组在慢性阻塞性肺病发病机制中的作用方面可能是一个更好的框架。事实上，它的一些标准（“强度”、“一致性”、“特异性”、“时间性”、“生物梯度”、“可信性”、“连贯性”、“实验”、“类比”）可能已经在慢性阻塞性肺病的多项研究中得到了部分满足。然而，我们还有很长的路要走，因为在验证不同队列（“一致性”）、纵向研究（“时间性”）和实验方法（“实验”）中发现的结果方面还存在很大的不足。
在本期《细胞宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）杂志上，Liang 等人为解决其中一些不足做出了重大贡献。基线菌群失调的特征是潜在呼吸道病原体的富集，这预示着两年内肺功能的下降。他们还发现了与病情加重期间肺功能下降相关的类似菌群失调特征。他们的一些初步观察结果在另一批中国慢性阻塞性肺病患者中得到了验证，这些患者使用了全长 16S rRNA 基因测序技术，可以更好地进行物种鉴定。通过使用多组学方法，他们的人体相关研究表明，金黄色葡萄球菌定植和同型半胱氨酸水平在导致肺功能下降方面可能起着重要作用。他们利用脂多糖和弹性蛋白酶诱导的肺气肿小鼠模型来检验人类观察结果的因果关系。重要的是，他们通过让小鼠接触五种不同的细菌（卡他球菌、金黄色葡萄球菌、血肠球菌、木糖酵母菌和放线菌）进行了初步观察，发现这些细菌在肺功能急剧下降的患者中富集。其中，金黄色葡萄球菌对肺功能下降的影响最大，而肺功能下降与下呼吸道同型半胱氨酸水平升高有关。他们随后证明，金黄色葡萄球菌的定植会通过敲除 metC 基因影响下呼吸道中的同型半胱氨酸水平。通过这一途径，金黄色葡萄球菌的单一定植会通过 AKT1-S100A8/A9 轴引起中性粒细胞凋亡向网状细胞增多的转变，从而促进损伤和肺功能下降。
他们在临床前模型实验中的一个关键环节是使用一种抗金葡菌的噬菌体恢复肺气肿小鼠的肺功能。这为一种潜在的治疗方法提供了概念证明，这种方法将高精度地针对气道菌群失调的一个组成部分。需要强调的是，正如作者所指出的，虽然调查的中心是金黄色葡萄球菌的潜在作用，但这些微生物并不是孤立存在的；他们从对人类的观察中发现了多个例子，例如放线菌、葡萄球菌和滋养链球菌的同时存在与肺功能的快速下降关系最大，或者葡萄球菌和滋养链球菌的同时存在与恶化相关的肺功能下降关系最大。因此，虽然临床前研究评估了金黄色葡萄球菌在慢性阻塞性肺病发病机制中的潜在作用，但探索复杂微生物群落的作用可能相当具有挑战性。噬菌体疗法实验评估了在金黄色葡萄球菌单一定植的临床前模型中杀灭金黄色葡萄球菌的效果。在菌群失调的复杂微生物群落中是否也会产生同样有益的治疗效果？与金黄色葡萄球菌共存的其他 “坏分子 ”是否会在选择性清除的情况下大量繁殖，从而影响噬菌体疗法的潜在治疗效果？此外，在各种潜在的微生物毒力因子中，作者将 metC 作为影响金黄色葡萄球菌同型半胱氨酸代谢的毒力基因，导致中性粒细胞增殖和 NETosis。在复杂的微生物群落中研究多种毒力因子可能也是需要的。
更复杂的是，对人类的观察是基于中晚期慢性阻塞性肺病，而频繁使用皮质类固醇和抗生素可能会混淆这一观察结果。涉及早期疾病的研究有望发现微生物靶标，这些靶标可能最有效地改变这种渐进性疾病的发展轨迹。虽然痰样本是在大量患者中进行这些研究的最可行的取样方法，但痰中的微生物组可能不能很好地反映下气道中发生的事件。
通过他们的研究，Liang 等人在气道微生物组对慢性阻塞性肺病发病机制的作用方面的因果推断知识有了很大的进步。目前的研究有助于了解 “菌群失调 ”气道微生物组的一个可能的关键组成部分及其对加速肺功能衰退的潜在影响。作者采用 “还原论 ”方法，放大了金黄色葡萄球菌和同型半胱氨酸，并采用金黄色葡萄球菌特异性噬菌体进行治疗。这种精确消除特定病原体的治疗方法，为研究气道微生物组中菌群失调的单个成分以及选择性评估其与慢性阻塞性肺病进展的因果关系的可能性提供了新的思路。然而，鉴于微生物系统与宿主相互作用的复杂性，如何调节更广泛的菌群失调成分仍不清楚。事实上，“优生 ”气道微生物群是否可以恢复，是否会产生疾病调节作用，目前仍存在不确定性。也许未来的道路将是系统地解决气道菌群失调的每一个可能的组成部分，一次解决一个病原体，但如果确定成功的治疗干预是困难的，我们也不应该感到惊讶。通过多组学方法（如 Liang 等人提出的方法）释放驾驭这种复杂性的能力很可能是了解复杂微生物群落在慢性阻塞性肺病中致病作用的关键。
