2024年11月7日，北京大学生物医学前沿创新中心、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室曹云龙课题组在Nature上发表了题为“Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1”的研究论文，揭示新冠病毒流行谱系转变下的抗体免疫响应演化。
北京大学为本文的第一完成单位。曹云龙研究员为唯一通讯作者，北京大学化学与分子工程学院博士生简繁冲、生命科学学院博士生王菁、阿依江·伊斯马衣（已毕业）、宋玮良、首都医科大学附属地坛医院主任医师徐艳利为本文的共同第一作者。
出生于1991年的曹云龙研究员，目前已经以第一作者、通讯作者发表超9篇CNS。2024年担任北大-清华生命科学联合中心，研究员、博士生导师。他还有另外一个身份，前南开大学校长，现中国工程院院士、免疫学专家曹雪涛的儿子，而他的母亲王建莉也是浙江大学免疫学研究所教授、博士生导师。一家三口研究免疫学，且都成绩卓越，也成就了科学界的一段佳话。
/曹云龙/
该工作通过对不同免疫背景的XBB与JN.1突变株感染者产生抗体的系统性分析，首次描述了XBB和JN.1谱系免疫原性的区别，细致描绘了XBB与JN.1谱系感染者的体液免疫图景，强调了KP.2、KP.3，特别是KP.3.1.1等JN.1谱系突变株的强烈免疫逃逸能力，并从表位角度详细说明了原始株交叉结合抗体与奥密克戎特异性抗体对于JN.1谱系中和作用的不同特点。
作者发现，在交叉结合抗体中发挥主要中和作用的IGHV3-53/3-66来源Class 1广谱抗体能够与所有奥密克戎特异性中和表位竞争，从而有可能屏蔽奥密克戎突破感染中特异性初始B细胞的激活，特别是对于接种过免疫原性较强的mRNA疫苗的人群。这一模型能够解释mRNA疫苗接种仅在人类而非小鼠中导致反常强烈免疫印记的原因，提示了由于疫苗历史与免疫印记的不同，世界范围内人群免疫背景具有潜在的“东西方差异”。作者认为，为了高效富集真正广谱的Class 1（或A1类）中和抗体，并争取免疫印记的减弱甚至消除，基于包含多个A1抗体特异性逃逸突变的新型JN.1谱系突变株，特别是KP.2和KP.3等子毒株来开发疫苗加强针是有必要的。本文预印本2024年4月19日发布于bioRxiv后，受到WHO和国际学术界的大量关注，为今年秋冬季基于JN.1/KP.2的新冠疫苗更新提供了重要参考和指导。
主要新冠突变株在小鼠免疫中显示的免疫原性与抗原性图谱
因此，本研究从7种具有不同新冠相关免疫历史的人群中收集了外周血样本，并测试了其血浆对多种突变株的中和活性。结果表明，在未接种疫苗人群中，XBB支系的感染与JN.1支系的感染之间几乎不产生交叉中和的抗体，与小鼠免疫结果一致。然而，对于在感染XBB或JN.1前曾接种过灭活疫苗或经受过BA.5/BF.7突变株感染的人群，XBB和JN.1支系的感染能够产生更加相似的中和活性谱，反映出潜在广谱中和抗体的存在。同时研究发现，近期的KP.3.1.1（KP.3+S31del）对不同人群总是显示出最强的免疫逃逸能力，解释了其较高的增长优势。整体从血浆层面来看，JN.1的突破感染比XBB支系，包括HK.3的突破感染对近期流行的JN.1谱系突变株具有显著更高的中和抗体滴度，初步反映了基于JN.1谱系开发疫苗加强针的重要性。
图5 不同免疫背景的RBD特异性记忆B细胞所编码单抗的特异性与突变频率
与前面分析一致，在原始株交叉结合的中和抗体中，A1类抗体对JN.1、KP.2、KP.3起到主要的中和作用，而B、D3两类中和抗体也有一定贡献。A1类主要是经典的Class 1使用IGHV3-53/3-66重链V基因的抗体，与受体ACE2的结合位点高度重合。这些发现与世界上A1特异性逃逸突变的高度增长优势是一致的。虽然KP.2和KP.3分别包含的F456L、Q493E等突变都位于此类抗体表位，但仍有较多的A1抗体保持高效中和。而HK.3/JN.1再感染来源的抗体相比XBB具有更好的广谱性，反映了其包含的突变能够有效富集广谱中和A1抗体。这些结果表明基于JN.1，甚至进一步包含A1表位突变的KP.2/KP.3开发疫苗，有助于富集A1类的广谱中和抗体。
图9 JN.1能够高效激活具有广谱中和活性的奥密克戎特异性F3类抗体
A. Yisimayi#, W. Song#, J. Wang#, F. Jian#, Y. Yu#, X. Chen#, Y. Xu#, S. Yang, X. Niu, T. Xiao, J. Wang, L. Zhao, H. Sun, R. An, N. Zhang, Y. Wang, P. Wang, L. Yu, Z. Lv, Q. Gu, F. Shao, R. Jin, Z. Shen, X. S. Xie, Y. Wang & Y. Cao*, Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting. Nature. 625: 148-156. (2024). Y. Cao*#, F. Jian#, J. Wang#, Y. Yu#, W. Song#, A. Yisimayi, J. Wang, R. An, X.Chen, N. Zhang, Y. Wang, P. Wang,L. Zhao, H. Sun, L. Yu, S. Yang, X. Niu, T. Xiao, Q. Gu, F. Shao, X. Xiao, Y. Xu, R. Jin, Z. Shen, Y. Wang* & X.S. Xie*, Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature. 614: 21-529. (2023). Y. Cao*#, A. Yisimayi#, F. Jian#, W. Song#, T. Xiao#, L. Wang#, S. Du#, J. Wang#, Q. Li#, X. Chen#, Y. Yu#, P. Wang,Z. Zhang, P. Liu, R. An, X. Hao, Y. Wang, J. Wang, R. Feng, H. Sun, L. Zhao, W. Zhang, D. Zhao, J. Zheng, L. Y,C. Li, N. Zhang, R. Wang, X. Niu, S. Yang, X. Song, Y. Chai, Y. Hu, Y. Shi, L. Zheng, Z. Li, Q. Gu, F. Shao, W.Huang, R. Jin, Z. Shen*, Y. Wang*, X. Wang*, J. Xiao* & X. S. Xie*, BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature. 608: 593-602. (2022). Y. Cao*#, J. Wang#, F. Jian#, T. Xiao#, W. Song#, A. Yisimayi#, W. Huang#, Q. Li, P. Wang, R. An, J. Wang, Y. Wang, X. Niu, S. Yang, H. Liang, H. Sun, T. Li, Y. Yu, Q. Cui, S. Liu, X. Yang, S. Du, Z. Zhang, X. Hao, F. Shao,R. Jin, X. Wang*, J. Xiao*, Y. Wang* & X. S. Xie*, Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature. 602: 657-663. (2022). Y. Cao#, B. Su#, X. Guo#, W. Sun#, Y. Deng#, L. Bao#, Q. Zhu, X. Zhang, Y. Zheng, C. Geng, X. Chai, R. He, X. Li,Q. Lv, H. Zhu, W. Deng, Y. Xu, Y. Wang, L. Qiao, Y. Tan, L. Song, G. Wang, X. Du, N. Gao, J. Liu, J. Xiao, X. Su,Z. Du, Y. Feng, C. Qin*, C. Qin*, R. Jin*, X. S. Xie*, Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells. Cell. 182: 73-84.e16 (2020). S. Yang#, Y. Yu#, Y. Xu, F. Jian, W. Song, A. Yisimayi, P. Wang, J. Wang, J. Liu, L. Yu, X. Niu, J. Wang, Y. Wang, F. Shao, R. Jin, Y. Wang, Y. Cao*, Fast evolution of SARS-CoV-2 BA.2.86 to JN.1 under heavy immune pressure. The Lancet Infectious Diseases. 24(2): e70-e72 (2024). S. Yang#, Y. Yu#, F. Jian, W. Song, A. Yisimayi, X. Chen, Y. Xu, P. Wang, J. Wang, L. Yu, X. Niu, J. Wang, T. Xiao, R. An, Y. Wang, Q. Gu, F. Shao, R. Jin, Z. Shen, Y. Wang, Y. Cao*, Antigenicity and infectivity characterization of SARS-CoV-2 BA.2.86. The Lancet Infectious Diseases. 23(11): e457-e459 (2023). C. Yue, W. Song, L. Wang, F. Jian, X. Chen, F. Gao, Z. Shen, Y. Wang, X. Wang*, Y. Cao*, ACE2 binding and antibody evasion in enhanced transmissibility of XBB.1.5. The Lancet Infectious Diseases. 23(3):278-280 (2023). Z. Cui#, P. Liu#, N. Wang#, L. Wang#, K. Fan#, Q. Zhu#, K. Wang#, R. Chen, R. Feng, Z. Jia, M. Yang, G. Xu, B. Zhu, W. Fu, T. Chu, L. Feng, Y. Wang, X. Pei, P. Yang, X. S. Xie, L. Cao*, Y. Cao*, X. Wang*, Structural and functional characterizations of infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 Omicron. Cell. 185(5): 860-871. (2022). S. Du#, Y. Cao#, Q. Zhu#, P. Yu#, F. Qi#, G. Wang, ...A. Yisimayi, Q. Lv, B. Wang, R. He, Y. Han, W. Zhao, Y. Bai, Y. Qu, X. Gao, C. Ji,Q. Wang, N. Gao, W. Huang, Y. Wang, X. S. Xie*, X. Su*, J. Xiao*, C. Qin*, Structurally Resolved SARS-CoV-2 Antibody Shows High Efficacy in Severely Infected Hamsters and Provides a Potent Cocktail Pairing Strategy. Cell. 183: 1013-1023.e13 (2020).
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