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摘要
自古以来，中草药在中国就被广泛应用于治疗各种疾病。决明子（Cassia obtusifolia L.）和钝叶决明（Cassia tora L.）的种子据报道具有很高的药用价值，被记录具有通便、降脂和降压的功效。决明子中的主要活性成分是橙黄决明素（Aurantio-obtusin，AO），它是一种蒽醌类单体化合物。目前，在中国，橙黄决明素素被列为决明子质量控制指标成分。在中国的临床实践中，橙黄决明素通常用于治疗肥胖、糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝病和过敏反应。此外，据报道，橙黄决明素还具有杀虫活性和抗疟疾作用。以往的研究甚至表明，橙黄决明素是多种疾病潜在的治疗候选药物，具有研究价值。因此，本综述总结并讨论了关于橙黄决明素的现有文献，以回顾其药理活性和作用机制，旨在为其在临床环境中的开发和应用提供依据。
引言
决明子为豆科植物决明（Cassia obtusifolia L.）或小决明（Cassia tora L.）的干燥成熟种子（1）。决明子在中国、日本和韩国被广泛应用，用于提高视力，并具有通便、抗氧化、神经保护和抗菌作用，还能降低血压（2-5）。决明子含有蒽醌、萘并吡咯烷酮和脂肪酸，其中蒽醌是主要活性成分。蒽醌在9,10位具有平面且刚性的蒽环，并带有两个酮基，这种结构使其能够吸收特定波长的光（6）（图1），并且据报道具有抗癌、抗肿瘤、抗氧化和抗疟疾等生物活性（7-10）。决明子中的主要蒽醌类物质包括橙黄决明素（AO）、大黄酚、大黄素和芦荟大黄素（11）。
作为从决明子中提取的脂溶性蒽醌化合物，橙黄决明素是决明子的主要生物活性成分，目前已被《中华人民共和国药典》列为决明子的质量控制指标成分（5）。《中华人民共和国药典》规定，决明子干品中橙黄决明素的含量应不低于0.080%。橙黄决明素又称1,3,7-三羟基-2,8-二甲氧基-6-甲基-9,10-蒽二酮（图2），具有多种已证实的药理作用，包括降血脂（12,13）和抗炎作用（14,15），这使其成为治疗多种疾病的潜在候选药物。然而，据我们所知，目前关于此主题的系统综述尚不存在。因此，本文回顾并讨论了关于橙黄决明素及其药理活性的相关文献。
药理活性
治疗肥胖症。肥胖症是指体内脂肪组织过度积累，对健康产生不利影响的一种状况（16）。其特征是体重增加，这是由于日常食物摄入过多而热量消耗不足导致的脂肪过度积累（17）。肥胖会增加患冠状动脉疾病（18）、高血压（19）、2型糖尿病（20）、哮喘（21）、癌症（17）、静脉血栓栓塞（22）、牙周病（23）和2019冠状病毒病（Covid-19）（24,25）的风险。
对于肥胖症的治疗，减少日常摄入，同时增加日常热量消耗和提高体内代谢率可以产生显著效果。在一项关于橙黄决明素对肥胖、肝脂质代谢和胰岛素敏感性影响的研究中，使用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现橙黄决明素能显著降低体重，并抑制肝脏和白色脂肪组织（WAT）中的脂质积累（26）。其作用机制主要是橙黄决明素增加肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α mRNA的表达，并降低PPAR-γ mRNA的表达。PPAR-α的表达可以抑制甘油三酯合成并促进脂肪酸氧化（27），而在另一项研究中，降低PPAR-γ的表达可以减少前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，从而减少脂肪酸储存（28）。这在一定程度上表明了橙黄决明素对肥胖的抑制作用。
治疗糖尿病并发症。糖尿病是一种由遗传和环境因素共同作用导致的疾病，表现为胰岛素绝对或相对缺乏以及靶组织细胞对胰岛素的敏感性降低（29）。这导致体内代谢紊乱，其特征为高血糖（29）。由于长期高血糖状态引起的糖尿病并发症是糖尿病患者器官功能障碍甚至死亡的主要原因（30）。糖尿病并发症几乎可以影响身体的所有器官，包括神经系统、心脏、肾脏、眼睛和血管（29），可分为大血管病变和微血管病变。大血管病变包括心血管和心脏病，而微血管病变包括糖尿病肾病、白内障和视网膜病变（31,32）。据报道，糖尿病还会使患者更易感染更严重形式的Covid-19，从而增加预后不良的风险（33）。晚期糖基化终产物（AGEs）和醛糖还原酶（AR）是糖尿病并发症的两个重要促成因素（34）。因此，AR抑制剂已被提出作为治疗糖尿病的一种可行选择。在AGE形成和大鼠晶状体醛糖还原酶（RLAR）抑制试验中（35），橙黄决明素对AGE形成无抑制作用，但对RLAR表现出显著的抑制活性，IC50值为13.6 µM，表明橙黄决明素可以对AR产生抑制作用。此外，另一项研究发现，橙黄决明素可以激活胰岛素信号通路，提高胰岛素敏感性，同时改善肥胖（26）。因此，橙黄决明素是治疗糖尿病并发症及相关疾病的潜在候选药物。
减少非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。NAFLD被定义为一种由与胰岛素抵抗（IR）相关的肝脏脂肪过度积累引起的疾病（36）。它是具有组织学肝脏改变的一系列疾病的总称，包括单纯性肝脂肪变性、以肝细胞损伤伴炎症和不同程度纤维化、肝硬化和肝细胞癌为特征的非酒精性肝炎（37,38）。因此，IR是NAFLD发病的关键因素。一方面，它可以导致脂肪组织中的脂解作用，从而为肝脏提供游离脂肪酸；另一方面，它可以促进脂肪酸的从头合成，导致肝脏中脂肪酸进一步积累（39）。然而，NAFLD发病的具体机制尚不清楚，目前的主要治疗策略是针对IR和肝内脂质积累（40）。在高酯和高糖条件下，已发现橙黄决明素通过下调与脂质代谢相关基因（如PPAR-γ和FAS）的mRNA表达，同时抑制WAT中IL-6、IL-1β、MCP-1和TNF-α等炎性细胞因子的mRNA表达来改善IR（26）。此外，在高糖高脂诱导的小鼠NAFLD模型和油酸及棕榈酸处理的小鼠原代肝细胞中，发现橙黄决明素能显著促进自噬流并激活转录因子EB（41）。这抑制了从头脂质合成，并抑制了脂质积累，从而改善了肝脂肪变性（41）。总体而言，这为NAFLD及相关并发症的药物治疗提供了一条途径。
抗过敏作用。过敏是免疫系统对无害环境物质产生的获得性超敏反应（42）。这包括过敏性鼻炎、过敏性哮喘、食物过敏和特应性皮炎（也称为湿疹）（43,44）。免疫球蛋白E（IgE）是过敏反应的关键驱动因素之一（45）。尽管它是人体血清中含量最少的抗体，但它可以在各种组织和器官中诱导有效的炎症免疫反应，同时作为参与Th2炎症反应调节的Th2生物标志物（46,47）。以往关于橙黄决明素对IgE介导的过敏反应和脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7细胞影响的研究发现，橙黄决明素可以抑制TNF-α和IL-4 mRNA的表达，同时抑制前列腺素E2和环氧合酶-2的表达（48,49）。
芳香烃受体（AhRs）是一种配体活化的转录因子，存在于哺乳动物免疫系统的重要信号通路中（50）。此外，它们可以调节单核细胞向树突状细胞的分化以及T细胞向调节性T细胞和Th17细胞的分化（51）。AhRs在抗癌作用、能量代谢、免疫和药物代谢中也发挥重要作用（50,52,53），已证明AhRs的激活会降低免疫反应；橙黄决明素表现出显著的AhRs活性，它可能是一种重要的天然AhR激动剂（54）。研究还发现，从决明子（Cassia tora L.）、榆树（Ulmus pumila L.）和蒲公英（Taraxacum officinale）中获得的天然植物提取物混合物AF-343可能是预防和治疗肥大细胞诱导的过敏性疾病（如过敏性炎症）的天然候选药物（55,56）。由于AF-343的天然活性化合物也包括橙黄决明素，这表明使用AO治疗过敏相关疾病可能具有益处。
治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。2019年，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘在中国、美国等地区是高发病率和高死亡率的呼吸系统疾病（57,58）。气道平滑肌收缩是上述两种疾病的病因之一，使得支气管扩张剂成为治疗这些疾病的有效药物（59）。在以往关于决明子对气道平滑肌收缩影响的研究中（60），发现决明子的乙醇提取物通过抑制电压依赖性L型介导的Ca2+内流来抑制气道平滑肌的收缩。进一步研究证明，决明子乙醇提取物中能诱导气道平滑肌松弛的主要成分是橙黄决明素。因此，橙黄决明素可能是治疗哮喘和COPD的有效药物。
其他作用。蚊子是疟疾、登革热、登革休克综合症和黄热病等多种疾病的传播媒介（61,62）。因此，控制蚊子数量可以控制这些传染病（63）。通常，控制工作在其幼虫阶段进行，因为与成虫相比，幼虫更易接触，它们更集中且不太可能改变栖息地（64）。已证明橙黄决明素对冈比亚按蚊幼虫的控制有效，其中位致死剂量为1 mg/ml（65,66）。此外，除了杀死这种蚊子外，橙黄决明素可以防止豇豆象鼻虫的侵害，可作为储存豇豆种子和其他作物的保护剂（67）。此外，一篇关于2000年至2018年植物源杀虫剂的综述显示，橙黄决明素可用作潜在的杀虫剂（68）。
此外，橙黄决明素（Artemisia annua L.，AO）对衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）的抑制率超过15%（69）。SASP是细胞衰老过程中产生的生物活性分泌物，可介导衰老的非细胞自主效应（70,71）。因此，抑制SASP的形成可能有助于延缓细胞衰老。研究还表明，橙黄决明素能显著降低高脂血症大鼠的总血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平（12）。在用于治疗高脂血症的中药专利药血脂灵片中，经检测发现橙黄决明素是有效成分之一，与血脂灵的降脂作用相关（13）。这表明橙黄决明素可能是治疗高脂血症的潜在药物。β位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1，BACE1）抑制剂能显著降低脑脊液中β蛋白淀粉样斑块的浓度，是治疗阿尔茨海默病的有前景的药物（72）。研究发现，橙黄决明素对BACE1具有较强的抑制作用，其半抑制浓度（IC50）值为50.9~190 µg/ml（73），这表明AO在预防和治疗阿尔茨海默病的药物开发中有一定应用前景。
作用机制
对血管升压素受体的作用。血管升压素（Vasopressin，AVP）是一种由9个氨基酸组成的多肽，主要在下丘脑的视上核、室旁核和视上核中合成（74）。它也可在大脑和器官的其他区域产生，如内侧杏仁核、终床核和肾上腺嗜铬细胞（74,75）。AVP仅存在于哺乳动物中，参与血压调节、水盐平衡、社会行为（如学习和认知）以及情绪调节（如焦虑、恐惧和抑郁）（76,77）。AVP通过三种不同的血管升压素受体发挥作用（78）：V1a、V1b和V2受体，它们均属于G蛋白偶联受体的不同亚型（79）。既往研究表明，V1a是含量最丰富且分布最广泛的血管升压素受体（80）。V1a敲除小鼠表现出焦虑行为显著减少，但社会认知能力也严重受损（81,82）。V1a主要分布于大脑中，参与情绪和适应行为的调节、疼痛感知、昼夜节律以及皮质醇的合成和分泌（82）。
在一项评估决明子中蒽醌对各种G蛋白偶联受体功能影响的研究中（83），先前发现只有橙黄决明素（Artemisia annua L.，AO）表现出特异的V1a受体拮抗作用，其半抑制浓度（IC50）值为67.70±2.41 µM。在C57Bl/6小鼠短暂性脑缺血/再灌注损伤模型的进一步实验中，橙黄决明素治疗（10 mg/kg，口服）显著减轻了皮质区、内侧海马CA1区和背内侧海马CA1区的损伤程度，表明橙黄决明素具有神经保护作用。这些结果强调了橙黄决明素对V1a受体可能的拮抗作用。目前，已有报道提出使用V1a受体拮抗剂治疗雷诺综合征、痛经、早产、降低体内去势抵抗性前列腺癌的细胞增殖和骨转移生长（84-86），这可作为多种疾病类型的潜在治疗方法。
对内皮细胞中PI3K/Akt/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路的作用。PI3K/Akt/eNOS是内皮细胞中的重要调节信号通路，既往研究还发现，激活PI3K/Akt/eNOS信号通路不仅可以促进血管生成（87,88）、改善肾微循环（89）和保护内皮细胞免受损伤（90），还可以抑制糖尿病诱导的心房重构和心房颤动（91），并改善心肌梗死大鼠的心功能（92）。因此，这些数据表明，PI3K/Akt/eNOS信号通路在调节血管活性中发挥着重要作用。在一项研究橙黄决明素对分离肠系膜动脉的作用及其作用机制的研究中，先前发现橙黄决明素在磷酸化Ser473以激活Akt方面对激活PI3K/Akt/eNOS信号通路具有重要作用。这通过磷酸化Ser1177和Thr495来增强eNOS的激活，从而刺激内皮细胞中的一氧化氮（NO）产生（93）。因此，这些观察结果表明，橙黄决明素可作为潜在的血管扩张剂。
对凝血酶的抑制作用。橙黄决明素是一种强效凝血酶抑制剂（94），可轻易抑制该酶，既往动力学研究表明其抑制常数（Ki）值为10.30 µM。对接模拟显示，橙黄决明素可以同时结合催化腔和两个阴离子结合外位点（Anion-Binding Exosite，ABE）1和ABE2。具体而言，发现C-7位点的羟基和C-8位点的甲氧基通过与人凝血酶形成氢键而产生关键相互作用（94）。此外，既往已证明从决明子中分离的蒽醌对凝血酶介导的Z-GGRAMC乙酸（一种用于检测富血小板血浆和血小板缺乏血浆中凝血酶产生的凝血酶特异性荧光底物）的水解具有凝血酶抑制作用（95），进一步的对接实验显示，橙黄决明素具有更强的抑制作用（94,96）。因此，橙黄决明素有可能是探索新型凝血酶抑制剂的先导化合物。它们可用于抑制血栓形成和/或血管栓塞，从而降低心肌梗死、急性缺血性卒中、静脉血栓栓塞和肺栓塞的发生率（97-99）。橙黄决明素可作为治疗和预防血栓性疾病的潜在替代疗法。
对NF-κB信号通路的作用。NF-κB在免疫稳态和慢性炎症中发挥重要作用（100-102）。先前已发现，橙黄决明素可通过中断MAPK和NF-κB信号的激活以及抑制IL-1β处理的肺上皮A549细胞中的IL-6产生来发挥抗炎作用（14）。在小鼠脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤气道炎症模型中，橙黄决明素对炎症反应具有抑制作用（14）。此外，橙黄决明素治疗还能够通过灭活MAPK和NF-κB信号通路来改善急性肺损伤（15）。通过研究橙黄决明素对小鼠巨噬细胞RAW264.7模型中LPS诱导的炎症反应的影响，还证明橙黄决明素可通过抑制NF-κB的激活来预防炎症（49）。
综上所述，橙黄决明素对血管升压素和凝血酶信号具有不同程度的抑制作用，同时对PI3K/Akt/eNOS和NF-κB信号通路具有激动作用（图3）。这些作用有可能被用于开发治疗相应疾病的治疗药物。
图3. 橙黄决明素（AO）的机制图。PI3K/Akt/eNOS是一条主要在内皮细胞中运作的信号通路，在血管扩张和保护内皮细胞方面发挥重要的调节作用。NF-κB信号在调节对感染的免疫反应中起着关键作用。AO能够激活PI3K/Akt/eNOS，在血管扩张中发挥重要作用。AO还能抑制NF-κB、凝血酶和V1a，从而预防炎症，参与脑情绪调节和糖原分解，这可作为预防和治疗血栓性疾病和神经系统疾病的潜在治疗干预手段。AO，橙黄决明素；eNOS，内皮型一氧化氮合酶；V1a，血管升压素受体；NIK，NF-κB诱导激酶；TAK1，转化生长因子-β活化激酶1；AVP，血管升压素；LPS，脂多糖。
生物安全性
蒽醌类物质通常具有一定的肝毒性和肾毒性，橙黄决明素（AO）也不例外（103,104）。先前在研究不同剂量橙黄决明素口服给药对大鼠肝毒性的影响时发现，中剂量（40 mg/kg）和高剂量（200 mg/kg）的AO可引起肝损伤（5）。此外，在一项为期28天的研究中，大鼠口服给予决明子水提物，剂量分别为4.37、15.75和47.30 g/kg，结果发现雄性大鼠（47.30 g/kg组）和雌性大鼠（15.75和47.30 g/kg组）的肝脏出现组织病理学变化；研究表明，该水提物可对大鼠产生肝毒性，其中橙黄决明素是导致肝毒性的成分之一（105）。橙黄决明素通过激活核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸的重复序列和含有pyrin结构域的3型炎性小体信号通路（106）诱导肝毒性，这也会引起肾毒性和结肠黑变病（107）。除此之外，橙黄决明素还可能增加某些药物的毒性。已观察到与葡糖基橙黄决明素相比，橙黄决明素能显著增加伊立替康的毒性（108）。因此，在开发橙黄决明素用于治疗人体各种疾病时，应考虑其生物安全性。
结论
综上所述，作为决明子的主要活性成分之一，橙黄决明素具有一定的药理活性和药用价值，可作为治疗人类多种疾病的潜在药物进行探索。然而，在考虑将橙黄决明素用于潜在药物开发时，不能忽视其可能产生的肝毒性和肾毒性。
