脑卒中抗血小板治疗策略：循证与实用策略

前言

每年大约有79.5万名患者经历新发或复发性卒中。据估计其中87%为缺血性卒中，近四分之一为复发性卒中。此外卒中是导致残疾的主要原因，在所有死亡原因中排名第五。因此，找到一种有效的策略来预防卒中复发至关重要。健康的生活习惯、积极控制血管危险因素和抗血小板治疗是缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）治疗的主要方法。大型随机临床试验为使用特异性抗血小板药物提供了强有力的证据。此外某些抗血小板药物组合在特定临床情况下可能有效。在本章中，我们回顾了使用不同抗血小板方案相关的有效性和安全性。

2014年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中一级预防声明指出，在10年冠心病风险超过10%的人群中，阿司匹林对CVD事件一级预防（而不仅仅是卒中）的获益超过了与之相关的风险。在这份声明中作者考虑到每天服用阿司匹林81mg或每隔一天服用100mg来预防女性、糖尿病患者（心脑血管风险很高）首次卒中，收益大于风险。该指南还指出，在没有其他高危疾病的情况下，阿司匹林对糖尿病患者的一级预防没有帮助。2022年美国预防服务工作组（USPSTF）建议声明强调，对于年龄在40至59岁、10年心血管疾病风险大于10%的成年人，使用个性化方法开始使用低剂量阿司匹林进行心血管疾病一级预防的重要性，因为有证据表明，这一组的净收益很小。然而该指南不建议将阿司匹林用于60岁或以上成年人CVD的一级预防。

脑卒中二级预防

缺血性卒中后早期开始抗血栓药物治疗有出血转化的潜在风险。ARTIS（抗血小板治疗联合Rt-PA溶栓治疗缺血性卒中）试验研究了阿替普酶治疗后早期静脉注射阿司匹林对降低血管再闭塞风险和改善预后的影响。在这项开放标签研究中，患者被随机分配到阿替普酶治疗开始后90分钟内静脉注射300mg阿司匹林或标准治疗（阿替普酶治疗后24小时开始口服抗血小板治疗）。研究表明，早期静脉注射阿司匹林治疗并不能改善90天的预后，但会增加症状性颅内出血的风险。最近的一项荟萃分析包括三个随机临床试验，比较早期使用抗血小板治疗（Rt-PA给药24小时内）和目前推荐使用（24小时后）（n=1008），结果显示早期使用抗血小板治疗不会影响90天的预后或脑出血和全身出血的风险。Jeong等人发现，急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓或动脉溶栓治疗后，早期开始抗血小板治疗（<12h）可降低出血转化的几率(优势比[or]=0.26；95% CI 0.12 ~ 0.52)。尽管对90天的预后没有影响，但在接受抗血小板治疗并接受血管内再通术的患者中，早期开始服用阿司匹林与非显著获益相关。因此有人认为，早期开始抗血小板治疗可能对一部分急性缺血性卒中患者有利。争论仍在继续，尤其是在阿替普酶给药后需要支架置入的串联闭塞或难治性狭窄患者中。早期使用抗血小板治疗的潜在获益应与出血并发症的潜在风险相平衡。在下一节中，我们将讨论支持使用个体抗血小板药物卒中二级预防的证据。

阿司匹林

阿司匹林是预防心血管疾病最广泛使用的抗血小板药物。阿司匹林是一种不可逆的前列腺素H合酶抑制剂，称为环氧化酶（COX）。通过COX的活性，花生四烯酸代谢为前列腺素和血栓素A2（TXA2）等前列腺素，参与血小板活化。通过抑制COX-1，阿司匹林抑制TXA2的合成和血小板聚集。

氯吡格雷

双嘧达莫是一种通过抑制磷酸二酯酶和腺苷脱氨酶发挥作用的抗血小板药物。1987年欧洲卒中预防研究（ESPS）试验首次调查了双嘧达莫在卒中二级预防中的作用。该研究发现与安慰剂相比，有卒中或TIA病史的患者每天服用双嘧达莫75mg加阿司匹林325mg，持续2年，卒中或死亡发生率降低33% （p<0.001）。ESPS-2研究了低剂量阿司匹林（每日<75mg）、缓释双嘧达莫和这两种药物联合用于缺血性卒中二级预防的安全性和有效性。与安慰剂组相比，阿司匹林组的卒中风险降低了18.1%（p=0.013），双嘧达莫组降低了16.3%（p=0.039），联合用药组降低了37.0%（p<0.001）。ESPRIT试验（欧洲/澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验）中发现了阿司匹林联合双嘧达莫有效性的进一步证据。在这项试验中，患者在缺血事件发生后6个月内被分配服用阿司匹林（剂量范围为每天30至325mg），同时服用或不服用双嘧达莫。主要终点是由所有血管原因、非致死性卒中、非致死性心肌梗死或主要出血性并发症导致的死亡。与单独使用阿司匹林相比，联合治疗的主要结局发生率较低（HR=0.80；95%CI 0.66至0.98）。一项对六项随机对照试验的荟萃分析比较了阿司匹林联合双嘧达莫与阿司匹林单一疗法在二级卒中预防方面的效果，结果表明，阿司匹林联合缓释双嘧达莫在预防缺血性卒中方面优于单用阿司匹林（RR=0.76；95%CI 0.65至0.89）。阿司匹林25mg和缓释双嘧达莫200mg每日两次是预防非心脏栓塞性缺血性卒中或TIA患者复发性卒中的有效替代方案。尽管存在高质量的证据表明阿司匹林加缓释双嘧达莫的益处，但药物终止率相对较高。报道最多的不良反应是头痛和胃肠道症状。增加耐受性可以通过缓慢的治疗滴定来实现。

替格瑞洛是一种抗血小板药物，可逆性阻断血小板二磷酸腺苷P2Y12受体，从而抑制血小板活化和聚集。与氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要通过细胞色素P450系统进行肝脏代谢。能被迅速吸收，半衰期为7-12小时。替格瑞洛治疗动脉粥样硬化疾病的有效性已在急性冠脉综合征患者中得到证实。在这些研究中观察到卒中风险的降低，这是次要的结果。这为进一步研究替格瑞洛对缺血性脑卒中患者的影响开辟了道路。

在SOCRATES试验中，共有13199例轻型缺血性卒中（美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤5）或高危TIA （ABCD2卒中风险评分≥4）患者（表1）在症状出现24小时内随机分配至替格瑞洛第1天180mg负荷剂量，随后90 mg每日两次，连续90天或阿司匹林初始负荷剂量为300mg，随后100mg每日剂量，连续90天。随机分组后90天卒中、心肌梗死或死亡的主要终点发生在6.7%的替格瑞洛组患者和7.5%的阿司匹林组患者(HR=0.59；95% CI 0.78 ~ 1.01)。在事后的探索性分析中，研究人员将4329例结果归类为来源不明的栓塞性卒中（ESUS）。替格瑞洛在ESUS患者缺血性卒中预防方面并不优于阿司匹林。然而，在伴有亚临床动脉粥样硬化的ESUS患者中，定义为颅内外动脉或颅内动脉同侧动脉粥样硬化狭窄<50%或严重主动脉弓动脉粥样硬化斑块，观察到替格瑞洛有利于主要终点的发生显著降低(HR=0.51；95% CI 0.29 - 0.90)。在另一项涉及3081例潜在症状性同侧动脉粥样硬化性狭窄患者的SOCRATES试验的事后分析中，替格瑞洛组6.7%的患者发生卒中、心肌梗死或死亡，阿司匹林组9.6% (HR=0.68, 95% CI 0.53至0.88)，两组出血并发症发生率相当。一项包括13项随机对照试验的meta分析评估了替格瑞洛预防缺血性卒中的疗效，证实了替格瑞洛优于对照组(RR=0.86；（95% CI 0.78 ~ 0.95），但不会增加脑出血、大出血或全因死亡的风险。SOCRATES试验提供的证据表明，与阿司匹林相比，替格瑞洛仅在一部分大动脉粥样硬化患者中具有优势。然而，替格瑞洛在未选定病例中预防卒中的有效性尚未得到证实。2021年AHA/ASA指南不支持将替格瑞洛单药用于卒中二级预防。

双重抗血小板治疗

CYP2C19基因多态性的升高与氯吡格雷缓慢的生物激活相关，引起了人们对P2Y12直接抑制剂替格瑞洛的关注。在THALES，共有11016例轻中度急性非心栓塞性缺血性卒中（NIHSS评分≤5）或高危TIA （abcd2评分≥6）患者在症状发作24小时内随机接受替格瑞洛180mg负荷剂量，随后90mg每日2次加阿司匹林300-325mg，第一天加阿司匹林300-325 mg，随后每日75-100mg或阿司匹林加安慰剂30天。替格瑞洛加阿司匹林组30天内卒中或死亡的主要结局发生率为5.5%，阿司匹林组为6.6% (HR=0.83；95% CI 0.71 ~ 0.96)。替格瑞洛-阿司匹林组缺血性卒中发生率（5.0%）明显低于单独使用阿司匹林组(6.3%；p = 0.004)。两组的残疾发生率无显著差异。然而联合治疗组的严重出血率显著升高(0.5% vs. 0.1%；p = 0.001)。在一项探索性分析中，接受DAPT治疗的中度脑卒中患者（NIHSS评分4-5）的主要结局事件发生率低于单独服用阿司匹林的患者。然而这一发现并不显著(HR=0.84；95% CI 0.66 ~ 1.06)。

2021年的一项荟萃分析涉及17项随机临床试验的27,358例患者，研究了在症状出现3天内使用DAPT与单药治疗在降低轻度卒中或高风险TIA患者卒中复发风险方面的有效性和安全性。试验中研究的DAPT方案包括氯吡格雷加阿司匹林、替格瑞洛加阿司匹林、西洛他唑加阿司匹林和阿司匹林加缓释双嘧达莫。主要结局为卒中及卒中复合、TIA、急性冠状动脉综合征和任何原因死亡。卒中复发风险显著降低(RR=0.71；95% CI 0.63~0.81)和综合结局(RR=0.76；95% CI 0.69~0.83)， DAPT优于单药治疗。然而，DAPT也与大出血风险增加有关，特别是当治疗时间超过30天时。在DAPT治疗≤30天的患者中，与其他DAPT方案相比，替格瑞洛加阿司匹林组出现大出血的风险较高，但在卒中和综合预后降低方面表现出相似的疗效。表2描述了与不同的DAPT组合相关的风险和收益。这些结果与随后的荟萃分析一致，该荟萃分析包括22,098例急性轻型缺血性卒中或高风险TIA患者，纳入5项随机临床试验，检查DAPT与单药治疗在症状出现3天内降低卒中复发风险的有效性和安全性。试验中研究的DAPT方案包括氯吡格雷加阿司匹林和替格瑞洛加阿司匹林。主要结局是随机分组后90天内卒中复发或死亡的综合结果。次要结局包括大出血、死亡率、不良事件和功能残疾。结果显示，在两种治疗方案中，DAPT与预防卒中复发和死亡的有利结果相关。然而，与单独使用阿司匹林相比，氯吡格雷加阿司匹林治疗组功能残疾的风险降低。值得注意的是，在TARDIS（减少缺血性卒中后依赖性的三重抗血小板药物）试验中评估了阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫三联抗血小板治疗的有效性和安全性。在这项研究中，非心脏栓塞性缺血性卒中或TIA患者在症状出现48小时内随机分为三联抗血小板治疗组（阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫联合）或标准治疗组，其中包括氯吡格雷单药治疗或阿司匹林和双嘧达莫联合治疗。在90天的随访期间，治疗组之间复发性卒中和TIA的发生率和严重程度的主要有效结果没有差异（调整后的共同OR=0.90；95%CI 0.67至1.20）。此外与标准治疗相比，三联治疗与致死性或大出血风险增加约两倍，颅内出血风险增加约三倍相关(HR=3.14；95% CI 1.14 - 8.61)。

在COMPASS（利伐沙班预防冠状动脉或外周动脉疾病患者主要心血管事件的研究）试验中，27,395名患有稳定性动脉粥样硬化疾病（冠状动脉疾病、外周动脉疾病或两者都有）的患者被随机分配到3个治疗组中，以评估直接因子V抑制剂利伐沙班（2.5mg，每日两次）加上阿司匹林（100mg，每日一次）、利伐沙班（5mg，每日两次）或阿司匹林（100mg，每日一次）以评估利伐沙班单独或与阿司匹林联合用于心血管二级预防的有效性。主要结局是心血管死亡、中风或心肌梗死的综合结果。中位随访23个月后，由于利伐沙班联合阿司匹林的联合方案具有优越性，试验提前终止。该试验纳入了1032名有卒中史的患者；没有研究联合治疗在这一特定亚组患者中的疗效，但分析表明，总体而言，与单独使用阿司匹林相比，联合治疗的参与者缺血性卒中的数量明显较低（HR=0.51；95%CI 0.38至0.68）。然而，在主要研究中，与单独使用阿司匹林相比，利伐沙班的大出血率显著更高（HR=1.70；95%CI 1.40至2.05）。

目前的AHA/ASA二级预防指南推荐使用阿司匹林50-325mg /天，氯吡格雷75 mg，或阿司匹林25mg和缓释双嘧达莫200mg /天2次的组合用于非心脏栓塞性缺血性卒中的二级预防。该指南还建议近期轻型卒中（NIHSS评分≤3）或高危TIA（ABCD2评分≥4）患者早期开始DAPT（阿司匹林加氯吡格雷）（症状发作后12-24小时内，至少发作后7天内），持续时间为21至90天，然后进行抗血小板单一治疗。指南还推荐了近期发生轻度至中度脑卒中（NIHSS评分≤5）、高危TIA （ABCD2评分≥6）或症状性颅内或颅外狭窄至少30%的患者使用格瑞洛加阿司匹林30天的DAPT方案。然而作者指出DAPT治疗方案会增加严重出血的风险。使用三重抗血小板治疗会增加大出血的风险，不建议使用。

特定卒中亚型

来源不明的栓塞性卒中（ESUS）

目前的AHA/ASA卒中二级预防指南建议，对于颅内动脉粥样硬化性疾病引起的卒中或TIA患者，应使用阿司匹林而非华法林。对于有症状性严重颅内狭窄（70-99%）的患者，应考虑短期联合使用阿司匹林和氯吡格雷（在指数事件发生后30天内）治疗至多90天，并进行积极的风险因素管理。该指南还考虑了轻型卒中或高危TIA以及同侧颅内动脉狭窄大于30%的患者使用替格瑞洛90mg，每日2次，加阿司匹林长达30天（24小时内开始）。虽然证据不充分，但在阿司匹林或氯吡格雷的基础上每日添加西洛他唑200mg，可降低颅内大动脉狭窄50-99%的卒中或TIA患者卒中复发的风险。

脑卒中患者围手术期抗血小板药物管理

来自观察性研究、管理数据库和患者登记的数据表明，围手术期卒中风险增加，特别是在老年人和有肾脏疾病、卒中/TIA病史和其他合并症的患者中。手术类型似乎与围手术期卒中风险相关。在一项大型前瞻性研究中，包括约40,000名接受非心脏手术的患者，围手术期卒中的总发生率为0.3%。在同一队列中，接受血管手术的患者围手术期卒中发生率为0.9%，接受神经外科干预的患者为1.5%。相比之下，在另一项包括心脏手术患者的研究中，围手术期卒中的总发生率为2.0%。尽管相对不常见，但围手术期卒中与包括30天死亡率增加、住院时间延长以及出院到长期护理机构的可能等不良预后相关。已经提出了几种机制来解释围手术期卒中风险的增加，包括在系统性炎性反应、内皮功能障碍和停止抗血栓治疗的情况下的促凝性、促血栓性和动脉粥样硬化斑块不稳定性。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分都是用于预测房颤患者卒中年风险的风险分层工具，已经证明即使在没有房颤的情况下，也可以预测接受非心脏手术的患者卒中风险。此外，来自美国国家手术质量改进计划（n=540,717）的数据表明，心肌梗死或心脏骤停风险评分和美国外科医师学会手术风险分级也可用于非心脏手术患者的卒中风险分层。由于动脉粥样硬化是一个系统性过程，卒中患者通常还有其他合并的血管疾病，如冠状动脉和外周动脉疾病。几项观察性研究表明，在这些患者中停止抗血小板治疗会增加发生重大心血管不良事件的风险。在一项随机对照试验中，研究者将至少存在一种心血管危险因素的患者随机分为两组，一组在手术前7天和术后3天服用阿司匹林，另一组服用安慰剂。结果发现，服用阿司匹林组的患者发生心血管和脑血管事件的几率为2.7%，而服用安慰剂组的患者发生此类事件的几率为9.0%（p=0.049）。在非手术队列中研究了有脑血管病史患者抗血小板停药与主要心血管结局的关系。在一项包括过去6个月有缺血性卒中史的患者的病例对照研究中，停用阿司匹林4周使缺血性卒中/TIA的几率增加了3.4 （95% CI 1.1 - 10.6）。英国健康改善网络初级保健数据库的数据显示，停用阿司匹林31-180天会使缺血性卒中/TIA的相对风险增加40%（95%CI 3%至92%）。在丹麦卒中登记中，在过去150天停止抗血小板治疗使卒中风险比增加了1.3 （95% CI 0.8 - 2.0）。此外在PRoFESS研究中，与接受治疗的患者相比，停止抗血小板治疗与随后30天卒中、心肌梗死或血管死亡的综合结局的绝对超额风险有关，约为2%。外科手术与血流动力学改变、系统性炎性反应和血小板活化有关，这些可能影响斑块稳定性和损害组织灌注。因此，在接受手术干预的患者中，与停止抗血小板治疗相关的卒中风险似乎高于非手术队列。此外，该领域的大部分可用信息来自非随机观察性研究，因此存在发表偏倚的风险。AHA/ASA于2021年发表的两份声明强调了术前优化、风险分层以及实施手术中和术后策略以降低卒中风险的重要性。在大手术中使用抗血小板药物可能会导致严重的出血并发症，在这些情况下，已经提出了不同的方案来恢复抗血小板药物的作用（表3）。然而，累积的证据表明，与阿司匹林相关的临床相关出血的风险在很大程度上取决于手术干预的类型，在某些常见情况下可能特别低，包括牙科手术、白内障手术和皮肤病干预。因此，目前的证据表明，在任何手术干预之前进行一刀切的停止抗血栓治疗可能是非常保守的，特别是对于有卒中史的患者进行微创手术时。尽管缺乏高质量的证据，但建议临床医师使用已建立的卒中和出血风险分层来确定围手术期停用抗血小板药物的获益和风险。较长的停药期可能增加动脉粥样硬化血栓并发症的风险。根据已报道的药代动力学数据，在出血风险较高的重大手术前5 - 7天使用抗血小板药物是合理的，并在出血风险消退后立即恢复使用。

在卒中一二级预防中，健康的生活习惯和积极治疗血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖）具有很强的优势。已经证明抗血小板治疗对卒中二级预防有益。支持在卒中一级预防中使用抗血小板治疗的证据有限，但可以考虑用于60岁以下心血管疾病高风险的成年人。

对于非心源性栓塞缺血性卒中患者的长期卒中二级预防，阿司匹林是使用最广泛的抗血小板药物。氯吡格雷和阿司匹林加长效双嘧达莫的组合是预防卒中复发的有效替代方案。然而，双嘧达莫的使用与不良反应有关，氯吡格雷的使用有时受到生物激活的遗传决定因素的限制。西洛他唑是卒中二级预防的合理选择。然而支持西洛他唑有效性的数据主要是在亚洲人群中获得的，这限制了结果的推广。短期双重抗血小板治疗在预防非心源性轻型卒中、高危TIA或症状性颅内狭窄患者卒中复发方面优于单抗血小板治疗。然而DAPT与出血性并发症的风险增加有关。

总的来说，抗血小板治疗或联合治疗方案的选择是个体化的。使用何种方案的决定时应考虑出血性并发症的风险、卒中亚型和症状出现的时间。