高度近视(HM)是世界范围内致盲的主要原因，目前尚无有效的干预措施。一个主要的障碍在于它经常被孤立地认为是一种纯粹的眼部疾病，而忽视了潜在的全身影响。最近的证据表明存在肠-眼轴；然而，肠道微生物群在HM发病机制中的作用在很大程度上仍未被探索。2024年8月27日，复旦大学竺向佳及卢奕共同通讯在Cell Discovery在线发表题为“Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis”的研究论文，该研究为HM发病机制中的肠道微生物群-眼轴提供了新的见解，并提出了通过重塑肠道微生物群和补充吲哚来干预HM的新策略。
研究提供了HM肠道生态失调，微生物代谢产物和巩膜重塑之间潜在联系。利用16S rRNA基因测序，观察到HM患者肠道微生物群谱的改变，与健康对照组相比，益生菌丰度显著降低。随后的靶向代谢分析显示，HM患者血浆中肠道微生物衍生代谢物吲哚-3-乙酸(3-IAA)水平显著下降，这与益生菌减少密切相关，两者均与HM严重程度呈负相关。遗传分析确定肠道微生物群与近视风险有因果关系。当接受HM模型的小鼠接受健康供体的粪便微生物群移植时，3-IAA血浆水平增加，HM进展同时减慢，同时巩膜中胶原型α 1 (COL1A1)表达得到更好的维持。3-IAA灌胃也能达到类似的效果。机制研究证实了3-IAA通过促进SP1对其启动子的富集而激活COL1A1的转录。固定布局
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高度近视(HM)，定义为球体等效≤-6.00屈光度(D)或轴长(AL)≥26 mm，是一种更严重的近视形式，青光眼、白内障和黄斑变性的风险更高。不幸的是，目前对HM患者还没有有效或安全的治疗方法。因此，有必要阐明其潜在的机制，并探索有效的策略来延缓HM的发生和发展。HM的特征是眼AL过度伸长，主要是由于巩膜变薄。以往的研究表明，细胞外基质(ECM)重塑，特别是涉及到ECM的主要成分I型胶原蛋白，导致巩膜厚度下降，从而削弱巩膜的结构框架，诱发近视。流行病学研究支持HM的多种环境风险因素。
在过去的二十年中，肠道微生物群已被确立为维持整体体内平衡的关键环境因素。值得注意的是，最近的报道将微生物群与各种疾病中的胶原重塑和纤维化联系起来。例如，在无菌小鼠中恢复健康的肠道微生物群已被证明可以改善心脏功能，防止过度纤维化，并恢复应激条件下ECM的完整性。此外，脆弱拟杆菌已被发现通过抑制氧化应激和炎症来改善小鼠肾纤维化。此外，肠道微生物群与眼部疾病之间的联系已引起越来越多的关注，有证据表明肠道微生物群与葡萄膜炎和年龄相关性的黄斑变性等疾病的发生和进展有关。然而，肠-眼轴在HM中的潜在作用仍未被探索。
肠道菌群通过3-IAA-SP1-COL1A1通路调节HM的进展（图源自Cell Discovery）
肠道菌群与宿主之间的相互作用主要通过肠道菌群衍生的代谢物发生。这些微生物代谢物是微生物代谢过程中产生的小分子，包括短链脂肪酸、次生胆汁酸、色氨酸代谢物等。微生物代谢产物在维持组织稳态中起着至关重要的作用。微生物来源的醋酸盐和丙酸盐已被发现可以减轻主动脉横缩后的纤维化和逆转ECM紊乱，这突出了微生物代谢物在ECM重塑中的调节作用。近年来，有证据表明HM与全身代谢之间存在潜在联系。HM患者的血清代谢组学特征与低近视患者不同。此外，补充ω-3多不饱和脂肪酸对抗轴向伸长有保护作用。这些发现强调了代谢产物在HM中的潜在意义。因此，研究假设肠道微生物群可能通过影响胶原重塑的某些代谢物参与HM的发展。研究应用16S rRNA基因测序和代谢组学分析来研究HM个体肠道微生物群和相关代谢物的特征及其与HM表型的联系。在此过程中，研究强调了肠道来源的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸(3-IAA)与HM严重程度相关，并在小鼠粪便微生物群移植(FMT)中证实了其对HM进展的抑制作用。进一步的机制研究表明，3-IAA通过增强COL1A1启动子区转录因子SP1的富集，促进了COL1A1在巩膜中的表达。肠道微生物衍生代谢物调节巩膜胶原蛋白的机制的阐明可能为HM患者开发新的预防方法和治疗方法带来希望。Li H, Du Y, Cheng K, Chen Y, Wei L, Pei Y, Wang X, Wang L, Zhang Y, Hu X, Lu Y, Zhu X. Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis. Cell Discov. 2024 Aug 27;10(1):89. doi: 10.1038/s41421-024-00709-5. PMID: 39187483; PMCID: PMC11347609.
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