撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
治疗性操纵免疫系统的能力，为治疗感染性疾病、癌症以及其他疾病提供了大量的潜在机会，但首先，研究人员必须充分了解形成免疫的过程。最近，圣裘德儿童研究医院迟洪波团队为上述难题添上了一块新拼图，展示了代谢因素如何在营养可获性（Nutrient availability）、细胞器生物学（Organelle biology）和组织驻留记忆T细胞（TRM）发育之间的复杂相互作用中影响组织免疫。
2024年11月12日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在 Immunity 期刊发表了题为：CRISPR screens unveil nutrient-dependent lysosomal and mitochondrial nodes impacting intestinal tissue-resident memory CD8+ T cell formation 的研究论文。该研究利用体内CRISPR筛选，揭示了TRM细胞的发育依赖于线粒体活性，并被溶酶体中的营养感知通路所抑制。迟洪波教授表示，这项研究为组织免疫引入了一个新的调控阶层，相信这将极大地提升我们对该领域的理解，这一发现可能为调控组织免疫功能的新策略提供信息，特别是改善抗感染反应。营养可获性（Nutrient availability）和细胞器生物学（Organelle biology）直接影响组织内稳态和细胞命运，但这些过程如何协调组织免疫仍不清楚。在这项新研究中，研究团队使用体内CRISPR-Cas9筛选技术，揭示了影响CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）发育的细胞器信号传导和代谢过程。TRM细胞依赖于线粒体的翻译和呼吸。相反，三个营养依赖的溶酶体信号节点——Flcn、Ragulator和Rag GTP酶抑制肠道TRM细胞的形成。去除这些分子或氨基酸会激活转录因子Tfeb，从而将营养应激与TRM编程联系起来。此外，Flcn缺陷促进了小肠TRM细胞的保护性反应。从机制上来说，Flcn-Tfeb轴抑制了维甲酸诱导的CCR9表达，以及转化生长因子β （TGF-β）介导的细胞分化。基因交互作用筛选显示，线粒体蛋白Mrpl52促进了TRM细胞的早期形成，而Acss1在Flcn缺陷相关的溶酶体失调下控制TRM细胞的发育。因此，营养物质、细胞器信号传导和代谢适应之间的相互作用决定了组织免疫。该研究的核心发现：
总的来说，该研究使用体内CRISPR-Cas9筛选系统靶向线粒体和溶酶体基因，揭示了细胞器信号传导的离散功能及其在TRM发育过程中与营养和代谢适应的相互作用。该研究强调了与代谢有关的机制，这些机制驱动免疫记忆反应以高度组织特异性的方式发生，展示了饮食干预、疫苗策略和个性化医疗等有前途的未来应用。https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00457-6
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