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导语：为什么骨质疏松症的治疗总是难以奏效，患者依旧面临着频繁的骨折风险？这可能与我们忽视了一个关键的调控轴心有关——肝脏与骨骼之间的神秘对话。最新研究揭示了这一轴心在骨质疏松症发展中的潜在角色和全新的潜在靶点。
肝脏与骨骼：内分泌新视角下骨质疏松症的研究进展
骨质疏松症，这一被称为“沉默的流行病”，正随着全球人口老龄化的加速而愈发凸显其沉重的疾病负担。作为一种以骨量减少、骨微结构恶化为特征的骨骼疾病，骨质疏松症不仅增加了骨折的风险，更严重影响了患者的生活质量和独立生活能力。尽管骨质疏松症的诊疗已取得一定的进展，但临床上仍面临着诸多挑战：现有治疗手段往往只能减缓骨质流失，难以实现骨质的完全恢复；同时，对于疾病早期诊断的缺乏，使得许多患者在出现骨折等严重并发症后才得以确诊，错失了干预的最佳时机。
近年来，学界开始将目光投向了肝脏与骨骼之间的相互作用，即所谓的肝脏-骨骼轴。肝脏不仅是重要的代谢器官，还通过分泌肝因子如IGF-1、FGF21等，对远端组织包括骨骼的代谢产生影响。然而，肝脏与骨骼之间的相互作用机制复杂，涉及多种内分泌因子和信号通路，目前尚不完全清楚。此外，肝脏疾病如肝硬化、非酒精性脂肪肝等，已被证实与骨质疏松症的发生发展密切相关，但作用机制和临床干预策略仍待进一步探索。
2024年9月，Journal of Orthopaedic Translationza杂志发表的一篇题为“Emerging Role of Liver-Bone Axis in Osteoporosis”的综述，系统梳理了肝脏-骨骼轴在不同类型骨质疏松症中的作用机制。作者通过总结最新的研究进展，探讨了肝脏分泌的多种因子如何通过复杂的内分泌网络影响骨代谢，以及在不同类型骨质疏松症中，肝脏-骨骼轴的调节机制存在的差异， 不仅增进了我们对骨质疏松症发病机制的理解，更为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
梳理肝脏-骨骼轴在骨质疏松症中的作用机制
本综述采用了系统性文献回顾的方法，旨在深入探讨肝脏-骨骼轴在骨质疏松症中的作用机制。研究者通过综合分析PubMed和Web of Science数据库中的文献，全面总结了肝脏-骨骼轴在原发性和继发性骨质疏松症中的调节作用。在纳入标准上，作者侧重于直接报告肝脏-骨骼轴在不同类型骨质疏松症中调节作用的研究，涵盖了定义、临床研究和基础研究等多个层面。同时，也包括了探讨不同肝脏病因引起的骨代谢变化的文献，以期为理解肝脏损伤如何影响骨代谢提供更全面的视角。
肝脏-骨骼轴：内分泌新视角下的关键调节因子
既往研究发现，肝脏分泌的多种因子如IGF-1、FGF21、hepcidin、维生素D、OPN、LCAT、Fetuin-A、PGs、BMP2/9、IL-1/6/17和TNF-α，以及关键基因SIRT2、ABCB4、ALDH2、TFR2、SPTBN1、ZNF687和SREBP2，都参与了肝脏与骨骼之间的相互作用调节。这些因子不仅涉及炎症和氧化应激等经典代谢途径，还包括铁代谢、胆固醇代谢、脂质代谢和免疫代谢等新兴领域（图1）。
图1 肝脏-骨骼轴中的潜在因素和机制
衰老过程中肝脏-骨骼轴的变化
在探讨原发性骨质疏松症时，作者重点分析并阐述了肝脏-骨骼轴在衰老相关骨质疏松症中的作用，指出：随着年龄的增长，骨吸收与骨形成的失衡导致骨量减少，肝脏在这一过程中的作用不容忽视。肝脏分泌的BMP9能够通过smad1-Stat1-P21轴显著增加老年小鼠的骨量，并改善其骨的生物力学性能。此外，FGF21作为一种主要由肝脏产生的内分泌激素，通过FGF21-IGFBP1轴调节骨代谢，但其在人体中的作用机制仍需进一步研究（图2）。
图2 绝经后骨质疏松症（PMOP）中潜在的肝脏-骨骼轴
肝硬化对骨质密度的影响
在继发性骨质疏松症的研究中，肝硬化引起的骨质丢失已成为一个重要议题。肝硬化患者中，骨密度的显著下降与肝脏分泌的因子如LCAT的异常表达密切相关。LCAT在胆固醇逆向运输中起着关键作用，其异常表达可能导致骨密度的变化。此外，IGF-1水平的下降也与肝硬化患者的骨质丢失有关（图3、4），这进一步强调了肝脏-骨骼轴在骨代谢中的重要性。
图3 代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）诱导的骨丢失中的肝脏-骨骼轴的潜在作用
图4 酒精性肝病（ALD）诱导的骨丢失中肝脏-骨骼轴的潜在作用
慢性胆汁淤积性肝病与骨质丢失的关系
本综述中，作者还分析了慢性胆汁淤积性肝病对骨质密度的影响。这类疾病中，胆汁酸水平的降低影响了维生素D和维生素K的吸收，进而影响了钙盐的吸收。研究指出，维生素D及其代谢产物必须与在肝脏表达的维生素D结合蛋白(VDBP)结合才能在血液中循环，而VDBP的表达随着慢性肝病的进展而降低，这可能间接参与了肝脏-骨骼轴的调节。
病毒性肝炎与骨质丢失的关联
近年来的研究结果表明，病毒性肝炎对骨质密度的影响不可忽视。虽然HBV和HCV感染引起的骨质丢失的机制尚不完全清楚，但已有研究表明，病毒性肝炎患者中骨密度的降低与炎症因子的水平有关。例如，HBV和HCV相关肝硬化患者血清中可溶性TNF受体p55(sTNFR-55)的水平与骨密度呈负相关，这表明炎症因子可能通过肝脏-骨骼轴影响骨代谢。
总结
本综述探讨了肝脏与骨骼之间的复杂相互作用，尤其是在骨质疏松症的发病机制中，肝脏通过分泌多种肝因子对骨骼健康产生重要影响。作者强调了肝脏-骨骼轴在原发性和继发性骨质疏松症中的关键作用，指出了IGF-1、FGF21、hepcidin等肝因子以及SIRT2、ABCB4、ALDH2等关键基因在调节这一轴心过程中的潜在价值。此外，作者还探讨了慢性肝病如肝硬化、慢性胆汁淤积性肝病和病毒性肝炎对骨质的负面影响，突出了炎症、氧化应激、铁代谢和胆固醇代谢在其中的作用。深入理解肝脏-骨骼轴的调节机制，将有助于开发新的治疗策略，为骨质疏松症患者提供更为精准和有效的干预措施。
参考文献
GAO H, PENG X, LI N, et al. Emerging role of liver-bone axis in osteoporosis[J]. J Orthop Translat, 2024, 48: 217-231. DOI: 10.1016/j.jot.2024.07.008.
