近十年前，尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）成为美国食品和药物管理局批准用于治疗特发性肺纤维化的首批药物，其依据是两项随机对照试验（RCT）显示，与安慰剂相比，这两种药物可减缓肺功能的衰退。迄今为止，还没有一项随机对照试验能证明这两种药物能降低死亡率，这对于像特发性肺纤维化这样一种罕见的致命疾病来说并不奇怪，因为在这种疾病中，要通过试验来降低死亡率是非常困难的。尽管缺乏临床试验证据支持抗纤维化药物可降低死亡率，但观察性研究（以及汇总临床试验分析）一再表明，抗纤维化药物可能会降低死亡率。
尽管这些观察结果令人充满希望，但也有人担心，之前发现使用抗纤维化药物可提高生存率的每项观察性研究都会受到 “不朽时间偏倚 ”的影响。在队列研究中，当治疗组比对照组更有优势时，就会出现这种偏倚，因为从进入队列到处方期间，接受治疗的患者被认为是 “不死 ”的，因为他们必须在这段时间内存活下来才能被纳入分析。
在本期《AnnalsATS》中，Xu 及其同事（第 1407-1415 页）通过评估抗纤维化药物对 IPF 死亡率的影响，同时调整不死时间，着手解决这一偏差问题。手稿写得很好，作者细致严谨的研究方法值得称赞。与之前的许多观察性队列一样，他们利用大型行政数据库对 IPF 患者进行了回顾性审查。他们通过分类代码和抗纤维化药物处方确定了队列，并通过不同来源的组合评估了死亡率。为减少不朽时间偏差，抗纤维化治疗被标记为时间依赖变量。作者进行了多项亚组分析、多变量调整，甚至还进行了一项模拟研究，从而加强了他们的研究方法。重要的是，作者加入了上述模拟研究，并清楚地描述了他们的统计分析（包括详细的在线补充资料，欢迎读者查阅），这为希望在未来类似队列研究中减少偏倚的研究者提供了一个适应性很强的框架。
这项精心设计的分析结果非常引人入胜，从表面上看，它与之前对抗纤维化药物进行的队列评价有冲突，因为之前的队列评价没有考虑不死时间偏倚。具体来说，作者观察到使用抗纤维化药物后，死亡率这一主要结果并没有明显改善。为了证明其调整的效果，他们表明，如果忽略不朽时间偏倚（包括排除和错误分类），死亡率会出现显著差异。他们还对开始治疗 2 个月内的患者（最有可能从治疗中获益的群体）和 65 岁以上的患者（最有可能被诊断为 IPF 的群体）进行了具有重要临床意义的亚组分析和敏感性分析。与 2 个月后才开始治疗的患者相比，早期开始治疗的患者队列中的死亡率获益趋势并不显著。此外，当早期开始治疗的人群仅限于 65 岁以上的患者时，观察到治疗对死亡率有显著的益处。综上所述，这项研究表明，年龄较大的 IPF 患者如果在确诊后不久就开始使用抗纤维化药物，其死亡率可能会有所改善，但年龄较小的患者和在确诊后数月才开始使用抗纤维化药物的患者则不会从中获益。
虽然本文使用的方法是创新性的，但这并不是在评估与 IPF 使用抗纤维化药物有关的死亡率时，首次针对不朽时间偏差进行的分析。梅奥诊所的一个团队（其中包括本社论的作者之一）最近发表了一项针对医疗保险受益人的类似调查，观察到使用抗纤维化药物后死亡率显著降低，同时使用时变 Cox 比例危险模型来调整不朽时间偏倚。这些研究的方法存在一些关键差异，如纳入和排除标准（梅奥研究仅纳入 65 岁以上的患者，其指数日期定义仅包括首次诊断 IPF，而非本研究中的首次诊断或首次配药日期）、剔除决定（梅奥研究对未配药时间间隔≥45 d 的患者进行剔除）和随访期（之前的研究未将随访期限制为 2 年）。
在这些差异中，最重要的是要更仔细地研究这两项研究之间的剔除决定，因为它们很可能导致了主要结果的差异。徐及其同事对梅奥研究中停止治疗的患者的剔除提出了合理的担忧，因为这可能会带来选择偏倚。这是一个发人深省的观点，应该鼓励人们重新考虑如何在队列评价中最好地定义治疗暴露。在观察性研究中，尤其是那些对大型行政数据库进行审查的研究中，暴露误分类是一个常见问题，可能会使结果产生偏差，这取决于治疗标准的定义是否严格。例如，Krumme 及其同事进行了一项涉及抗血小板治疗患者队列的研究，其中对继续治疗的定义施加了越来越多的限制。在定义较为宽松的暴露队列中，出现了更多偏差，结果差异很大，而在定义最为严格的队列中，研究结果与之前的 RCT 非常接近。就抗纤维化药物而言，仅接受过一次抗纤维化药物处方（即用药时间小于 30 天）的患者真的应该被归类为暴露于治疗吗？如果不是，那么在实际临床实践中，怎样的依从性程度才能最准确地评估抗纤维化药物的疗效？考虑到现实世界中抗纤维化药物的依从性差异很大，这一点尤其具有挑战性。这些复杂性凸显了既要采用严格的方法开展队列研究，又要准确反映实际临床实践中的治疗效果的难度。也许最重要的是，这也凸显了 IPF 患者迫切需要更有效的治疗方案，因为相对较小的方法学问题可能不会影响高效药物的疗效。
尽管这两项研究在方法学上做出了决定，在主要结果上也存在明显差异，但研究结果可能并不那么不一致，尤其是在考虑其临床适用性时。在对年龄≥65 岁的患者进行的敏感性分析中，Xu 及其同事观察到在确诊后 2 个月内开始使用抗纤维化药物的患者死亡率显著降低。这项敏感性分析的结果不仅与之前梅奥的研究（以及之前发表的其他文章）密切相关，而且也最具临床意义。
总之，Xu 及其同事的研究是对 IPF 文献的重要补充，提供了方法学和临床相关的见解。该研究强调了在队列评估中进行细致统计调整的必要性，并强调了在未来治疗取得进展之前，对老年 IPF 患者及时启动抗纤维化疗法的重要性。
