清华大学，今日重磅Nature！
学术
2024-10-10 07:28
广东
多泡体是通过降解膜结合货物蛋白参与细胞质量控制的关键内体隔室。
消耗ATP的ESCRT蛋白机制，通过内陷和分裂多囊体膜形成腔内囊泡，介导膜结合货物蛋白的捕获和吞噬。在此，来自东京大学&科隆大学的Roland L. Knorr、清华大学的方晓峰等研究者报道了植物ESCRT成分FREE1形成液体状凝聚物，与膜结合驱动腔内囊泡形成。相关论文以题为“Biomolecular condensates mediate bending and scission of endosome membranes”于2024年10月09日发表在Nature上。生物分子凝聚，最近成为细胞内分区的重要机制，发挥了多种复杂的细胞组织功能。这些凝聚体通过关键支架分子的液-液相分离（LLPS）形成，并通过分配机制将各种客户分子纳入凝聚体中。凝聚体的物理性质由凝聚体内部的凝聚力（表面张力）和凝聚体与基质的粘附力（润湿力）共同决定，进而产生毛细作用，这在进化上保存的生理功能中发挥着重要作用。例如，毛细力介导了多种与动态过程相关的膜结合细胞器的快速重塑，如自噬小体和蛋白质储存液泡的形成。然而，这种复杂的膜形态变化（包括最终的膜切割事件）如何发生，仍然不完全清楚。ESCRT 机制，由 0、I、II 和 III 亚复合体组成，是一类高度保守的参与膜重塑的蛋白质，包括颈状膜内陷的形成及随后的颈部切割事件。多泡体（MVB）的生物合成，被确立为一种由 ESCRT 介导的重塑过程。在 MVB 生成过程中，ESCRT 协调了泛素化膜货物的分类，使其进入膜内陷，最终在 MVB 内形成内腔小泡（ILV）。ILV 从 MVB 膜上的切割通过膜结合的丝状 ESCRT 螺旋结构的 ATP 消耗性收缩实现；这些 ILV 在 MVB 与溶解性细胞器（如溶酶体）融合后被降解。ESCRT 还参与了质膜上的逆转录病毒出芽、自噬小体封闭以及核修复。在哺乳动物中，ESCRT 的功能障碍与神经退行性疾病和癌症有关；而在植物中，ESCRT 的缺失则导致幼苗致死，其原因尚未确定。研究者在此发现，植物 ESCRT 辅助蛋白 FREE1 的凝聚可以介导 MVB 的形成。研究者的结果确立了一种不依赖于 ESCRT 机制的膜切割新机制，即由凝聚体与膜的润湿作用产生的力来完成切割过程。在这里，研究者报道了植物ESCRT成分FREE1形成液体状凝聚物，与膜结合驱动腔内囊泡形成。研究者使用最小的物理模型，重构实验和计算机模拟来确定这一过程的动力学，并描述新生腔内囊泡的中间形态。此外，研究者发现凝聚润湿引起的线张力和膜不对称足以介导膜颈的断裂，而无需ESCRT蛋白质机制或ATP消耗。在几种真核生物中对ESCRT途径的遗传操作为体内凝聚物介导的膜断裂提供了额外的证据。研究者发现凝结水和机械介导的分裂机制之间的相互作用对于植物的渗透胁迫耐受性是不可或缺的。研究者提出，冷凝物介导的裂解代表了一种先前描述的裂解机制，该机制取决于冷凝物的物理分子性质，并涉及一系列运输过程。更一般地说，在多泡体生物发生中，FREE1凝聚物介导的膜分裂突出了湿润在细胞内动力学和组织中的基本作用。图1 FREE1相在体外分离，在体内形成功能凝聚物。图2 FREE1凝聚物与膜结合并分隔ESCRTs。图3 FREE1凝析物通过膜润湿介导ILV的生物发生。综上所述，该研究结果表明，FREE1是MVB途径的关键相分离组分，可以单独或通过招募结合伙伴(包括可溶性货物蛋白和ESCRT蛋白)起作用。FREE1凝聚物对ESCRT的分配可能通过增加MVB膜上ESCRT的局部浓度来促进ESCRT机械组装。另外，FREE1凝析物可以将ESCRT蛋白隔离以降解和循环利用。研究者的理论和实验相结合的方法表明，FREE1凝聚物介导的ILV形成可以分两个步骤进行:毛细力最初驱动MVB膜内压，随后与润湿相关的线张力介导ILV断裂(图5d)。在力学上，FREE1冷凝物从形成的囊泡内部间接收缩膜颈，与颈部定位的丝状ESCRT机械螺旋直接收缩颈形成对比。与提出的断裂机制一致，FREE1作为自噬体内货物的定位已被证明可促进自噬体膜断裂。生物分子凝聚物越来越被认为是一系列依赖于膜分裂的运输过程中的核心参与者。例子不仅包括本文所讨论的ILV的形成，还包括酵母和植物质膜上支持内吞作用的内吞机械凝聚物，通过溶酶体相关途径介导自身内化和降解的胞质凝聚物，在植物胚胎发生过程中形成的液泡储存蛋白凝聚物，以及在反式高尔基网络中分裂的含有凝聚物的分泌颗粒。这项研究提供了多种证据，表明润湿凝析物可以介导膜的形成和断裂过程，可能是这些和其他运输过程的基础。研究者的计算机模拟和理论建模提供的成形动力学和物理参数，将允许详细了解各种冷凝介导的膜形态。此外，这里提出的断裂机制可能对人们理解区隔化的进化以及传统机械依赖和凝聚介导的细胞断裂途径之间的潜在相互作用具有启示意义(图5d)。凝析物也可以提供一种阻止ILVs内部自由扩散的手段。总之，本研究确定，除了它们在毛细管现象中的既定功能外，凝聚物还可以介导膜断裂事件，并在细胞运输过程中发挥关键作用。Wang, Y., Li, S., Mokbel, M.et al. Biomolecular condensates mediate bending and scission of endosome membranes. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07990-0原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07990-0🌟 同步辐射，找华算 ！三代光源，全球机时，最快一周出结果，保质保量！👉全面开放项目：同步辐射硬线/软线/高能/液体/原位/SAXS/GIWAXS/PDF/XRD/数据拟合！🏅 500+博士团队护航，助力20000+研究在Nature&Science正刊及子刊、Angew、AFM、JACS等顶级期刊发表！
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