公司介绍
百利天恒成立于1996年，发展经历了仿制药阶段和创新转型阶段，2010 年布局创新药研发，2014年开始ADC药物研发工作，至今已经十年时间。目前公司已经具备小分子、多抗及 ADC 开发和生产能力。
百利天恒旗下拥有
研发体系
1）SystImmune负责大分子研发，有单抗，双抗，ADC和融合蛋白；
2）百利药业位于成都市天府生命科技园区，主要负责小分子和Linkerpayload的研发工作；
3）多特生物国内创新生物药研发；
生产体系
1）多特生产基地位于温江区，可满足公司创新抗肿瘤抗体/ADC药物的生产；
2）百利生产基地以生产中药／西药口服固体制剂及冻干粉针剂产品为主，建立了按国家GMP要求的片剂，颗粒剂，胶囊剂，冻干粉针剂及中药提取生产线；
3）国瑞生产基地位于乐山市，以生产大容量，小容量等注射剂等产品为主，同时能生产片剂/胶囊/颗粒/糖浆等口服制剂的产品；
4）海亚特/精西生产基地位于邛崃，是化学中间体及化学原料药的两个生产基地。
以及药品营销公司百利天恒（成都市高新国际广场）和拉萨新博，覆盖从中间体、原料药到制剂上下游及“研发—生产—营销”全生命周期运营能力。
百利的研发团队并无太光鲜亮丽背景的领军人物，但是公司踏踏实实一步一个脚印在朱义博士领导下开辟让公司研发出一流的创新药。朱总确实是眼光独到，具有全球视野，从仿制药，中成药到创新药一步步走向世界。
BL-B01D1：首创双抗 ADC
BL-B01D1 为首创双抗 ADC，携手 BMS 共同打造下一个重磅炸弹：BLB01D1 是全球首创EGFR×HER3 双靶 ADC 药物，在多个上皮肿瘤适应症中均表现出积极疗效信号，有望成为泛肿瘤大单品。
B01D1 的双抗部分是SI-B001，通过使用抗 EGFR Fab 和抗 HER3 scFv 构建而成，随后与喜树碱衍生物Ed-04小分子毒素结合，增强了针对性和安全性。BL-B01D1通过双目标交联促进协同内化，通过结合SI-B001和小分子毒素实现对EGFR依赖肿瘤的定向杀伤，同时也减轻了由HER3引起的药物耐药性。
BL-M07D1：HER2 x TOP1
BL-M07D1由人源化抗HER2抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）以及一种新型拓扑异构酶I抑制剂（Ed-04）组成，能够使细胞周期在S阶段停止并随后引发凋亡 DAR=8，与曲妥珠单抗德鲁昔替康（Trastuzumab Deruxotecan，DS-8201）相似，但拥有更稳定的linker。
BL-M07D1在多种细胞系衍生的异种移植（CDX）肿瘤模型中具有强大的肿瘤抑制效果。1）在HER2低表达的CDX模型中，BL-M07D1显示出比DS-8201更好的抗肿瘤效果，包括人类表皮癌A431和人类非小细胞肺癌NCI-H1975。这两个模型均被认为是对T-DM1不敏感的。2）在带有JIMT-1的CDX模型中，BL-M07D1显示出比T-DM1或DS-8201更好的抗肿瘤效果，JIMT-1是一种HER2阳性的人类乳腺癌细胞系。3）BL-M07D1在由HER2阳性和HER2阴性肿瘤细胞组成的异质性异种移植模型中展现出强大的旁观者效应，该模型由NCI-N87和MDA-MB-468细胞组成。在这个模型中，BL-M07D1显示出比T-DM1更强的肿瘤抑制效果，与DS-8201所展现的旁观者效应一致。
总之，体内研究表明，BL-M07D1作为一种新型HER2靶向ADC，可能比T-DM1在更广泛的患者群体中更有效，并且比DS-8201展现出更优越的抗肿瘤效果。临床I期试验正在进行中，HER2+BC ORR为80%，DCR为100%；在先前使用过其他HER2 ADC的病人身上ORR为77.8%，HER2 low BC病人ORR为50%。
BL-M07D1在HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌患者中显示出有希望的初步抗肿瘤活性。
BL-M07D1在先前接受过其他HER2-ADCs治疗的HER2阳性乳腺癌患者中显示出相当的抗肿瘤活性。
未达到BL-M07D1的最大耐受剂量（MTD）。观察到的毒性主要是血液学方面的，特别是，间质性肺病（ILD）的发生率较低。
BL-M02D1：TROP2 x TOP1
BLM02D1针对Trop2的ADC，抗体为Trop2的单克隆抗体（hu4D3），毒素Ed-04，DAR=8。
BLM02D1的抗肿瘤效果在异种移植肿瘤模型中与商业化的Trop2靶向ADC IMMU-132进行了比较。在胃癌细胞系NCI-N87、乳腺癌细胞系MDA-MB-231和非小细胞肺癌细胞系HCC827的异种移植模型中，BLM02D1在较低剂量下显示出比IMMU-132更强的肿瘤抑制能力。
BLM02D1展现出强大的旁观者效应，例如在Trop2阳性和Trop2阴性肿瘤细胞（A431和SW620）的异质性异种移植模型中展现出强烈的肿瘤抑制。BLM02D1的这一特性也与IMMU-132进行了比较。在异质性Trop2异种移植模型（A431和SW620）中，BLM02D1显示出比IMMU-132更高的肿瘤抑制能力，表明BLM02D1具有比IMMU-132更强大的旁观者效应。
总之，这些研究表明，BLM02D1作为一种新型Trop2靶向ADC，在治疗表达Trop2的癌瘤方面可能比IMMU-132更有效。临床I期试验正在进行中，现有数据显示在乳腺癌治疗中展现出良好的疗效和可管理的毒性。
BL-M14D1
BL-M14D1目前处于临床1期，治疗神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌，靶点为DLL-3,使用的linker-payload和BL-B01D1一样。
目前处于临床1期，实体瘤和胃癌，靶点为CLDN18.2,使用的linker-payload和BL-B01D1一样。
BL-M17D1
BL-M17D1为另一款HER2 ADC,毒素与BL-M07D1不同，采用微管蛋白抑制剂MMAE/F类。
BL-B16D1
BL-B16D1目前处于临床1期，用于治疗乳腺癌，头颈癌等实体瘤。也是此前的老靶点EGFR/HER3，新毒素微管蛋白抑制剂MMAE/F，接头应该是会采用之前的酸性接头或者马来酸亚胺开环接头。
WO2024067754A1专利中的部分结构
BL-M11D1
BL-M11D1目前处于临床1期，用于治疗急性髓白血病，靶点为CD33,抗体为gemtuzumab。毒素为Ed-04。BL-M11D1实现了高药物-抗体比（DAR=10），具有高度稳定的连接子，并且容易被内化并转运至溶酶体中。在异种移植瘤模型中评估了BL-M11D1的抗肿瘤效果。BL-M11D1对植入的人类造血系统恶性肿瘤异种移植模型显示出强大的肿瘤抑制能力。总之，这些研究表明BL-M11D1，一种新型的针对CD33的ADC，可能在治疗表达CD33的疾病中具有潜在的疗效。目前正在进行临床I期试验，以评估其安全性、剂量和初步疗效迹象。
百利药业的化学基础是非常强的，做过的毒素类型很多有EXD, MMAE, MMAF, PBD, CBI, SN-38，CA-4, Amanitin,艾日布林和氘代毒素等等。
CA‑4毒素
上世纪80年代科学人员从南非的一种灌木(Combretum caffrum)中分离出来一系列活性成分(Srivastava V .et al .，Bioorg .Med .Chem .2005 ,13 ,5892‑5908)，此系列化合物不仅能够阻断肿瘤血供对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合，其中以Combretastin A‑4(CA‑4)的活性最好，以此研究者们开展了对CA‑4的研究，一系列衍生物被合成出来，其中AmCA‑4(AVE8063)的抗肿瘤作用、抗微管蛋白聚合的能力与CA‑4接近(Koji，Ohsumi etal .,J .Med .Chem .1998 ,41 ,3022‑3032)。专利CN112209990A设计了以CA4为毒素的ADC药物。然而，CA4作为ADC毒素使用，其活性为1～100nM，难以达到最佳治疗效果。
CN114409562A
PBD毒素
苯并二氮杂卓类衍生物，具有识别并结合特定DNA序列的能力，是一种高度有效的链间交联剂，能与DNA小沟中的鸟嘌呤反应，形成DNA加合物，干扰DNA的加工，因此将它们作为抗肿瘤药物使用。他们的策略是将CBI和苯并二氮杂卓类衍生物连接到一起，做成杂dimer。
CN109180681A
氘代喜树碱衍
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C‑D键比C‑H键更加稳定(6‑9倍)。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成。此外，氘代药物在多种代谢酶下可以保持稳定，减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，氘代药物治疗可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。百利将氘代技术与喜树碱类ADC结合，发现更优的氘代喜树碱类ADC药物，使其具有更高的安全性、有效性。
CN113943310A
Amanitin
鹅膏毒肽(amanitin)是由剧毒蘑菇中分离出来的鹅膏肽类毒素中的一种，为8个氨基酸组成的双环肽。鹅膏毒肽是一类慢作用毒素，可抑制真核RNA聚合酶II和RNA聚合酶III的转录，导致蛋白质缺失和细胞死亡。该类毒素对RNA聚合酶II的抑制性极高，KD可达3nM，在肠胃道中因肠肝循环而反复在体内被吸收，对人体的肝肾心肺等器官能产生持续性的严重损害。
将鹅膏毒肽与大的生物分子载体(如抗体分子)偶联后，其毒性大大降低甚至相对无毒，仅在特定生理环境中生物分子载体被切除之后，鹅膏毒肽才会显现其细胞毒性。
德国海德堡医药，Agensys，杭州多禧生物，韩国Leg℃hem Biosciences等公司布局过该类毒素。
WO2019/047941 A1
艾日布林
艾日布林（Eribulin）是从海绵中分离的软海绵素B的合成类似物，通过与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合和微管的组装，发挥抗癌作用。2010年艾日布林在美国获批用于转移性乳腺癌的三线治疗，2019年在中国获批用于治疗局部复发或转移性乳腺癌。曾经艾日布林是合成界的珠穆朗玛，现在路线打通，价格也打下来了，很多公司都在使用。
WO 2024/153123
环糊精linker
为了增加linkerpayload亲水性，做了很多含糖结构的linker,其中包括环糊精的结构如下：
WO2023208168A1
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