普通肾内医师对肾移植患者管理的核心课程（AJKD）

简介
自20世纪60年代以来，肾移植已成为标准的医疗实践，自1988年以来，美国已有超过44万人接受了这种手术。在本核心课程中，回顾了这些患者护理中的关键问题，包括免疫抑制的基本机制、免疫抑制剂的常见副作用、药物相互作用、感染以及移植受者常见的恶性肿瘤、避孕和家庭计划等内容。

了解患者和移植情况

并非所有的移植都是相同的。随着器官短缺问题的加剧以及器官供应与候补名单上患者数量之间差距的扩大，捐赠者类型的选择也逐渐增加。供体肾脏可以来自活体或去世供体。活体供体的肾脏可能通过定向捐赠、非定向捐赠，或者通过一个交换项目获得，即将一个供体肾脏与另一个更兼容的肾脏交换。美国器官共享联合网络（UNOS）于2014年12月实施的新肾脏分配系统，不仅影响了器官的分配方式，也改变了去世供体肾脏的命名方式。去世供体肾脏通过肾供体评分指数（KDPI）进行分类，分值从0%到100%。KDPI评分系统结合了高血压、糖尿病、种族和供体年龄等因素。KDPI预测肾脏的预期寿命，分数越低，移植物的生存时间越长。大多数供体来自被宣布脑死亡的个体，被称为脑死亡后的捐赠（DBD）。另一类是循环死亡后的捐赠（DCD），即从非脑死亡的供体撤除生命支持。与脑死亡后的捐赠相比，循环死亡后的捐赠存在更高的移植物功能延迟恢复风险。

根据公共卫生服务的最新指南，“高风险”供体肾脏包括来自HIV、HCV（丙型肝炎病毒）和HBV（乙型肝炎病毒）检测阴性的供体，但由于行为风险因素，暴露风险增加。这些供体的HCV和HIV传播风险较低（约为0.1%-0.3%）；HBV传播风险则低于1.0%。根据捐赠类型了解对受体的潜在风险对于优化这些患者的护理至关重要。

免疫抑制和药物相互作用

案例1：
一名50岁男性因糖尿病导致的终末期肾病（ESRD），在接受去世供体肾移植三年后被诊断为由结核分枝杆菌引起的结核病。他开始使用利福平进行治疗，并继续服用家中的免疫抑制药物，包括泼尼松、吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司。三周后，他的血清肌酐（Scr）从基线0.9mg/dL上升至2.0mg/dL。他的尿蛋白-肌酐比率为500mg/g，尿常规显示5至10个白细胞和0至2个红细胞。患者无症状。

问题1：急性肾损伤（AKI）的最可能原因是什么？
a) 利福平引起的急性间质性肾炎导致的AKI
b) 利福平引起的急性肾小管坏死导致的AKI
c) 移植物排斥
d) 移植物肾盂肾炎

答案见下文。

在移植时，患者通常接受诱导治疗，包括T淋巴细胞消耗剂（如抗胸腺细胞球蛋白[Thymoglobulin]）或白介素2（IL-2）抑制剂（巴利昔单抗）。维持性免疫抑制在医院启动，并持续整个移植物的生命周期。T细胞激活和增殖的三信号途径是理解每种免疫抑制剂作用机制的重要模式。信号1引发钙调磷酸酶通路，转录IL-2（一种T细胞生长因子）。然而，信号1单独不足以激活T细胞，还需要协同的信号2来促进IL-2和其他细胞因子的表达。没有这种协同信号，就不会激活T细胞，而是会发生凋亡。IL-2的刺激引发信号3，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的激活，进而触发T细胞增殖。多途径的免疫激活是使用多种免疫抑制剂的依据。

图1 免疫抑制机制。缩写解释：

• AP-1：活化蛋白1

• CTLA：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原

• FTY：芬戈莫德

• IKK：IκB激酶

• JAK3：Janus激酶3

• MAP：有丝分裂原活化蛋白

• MHC：主要组织相容性复合体

• MPA：吗替麦考酚酸

• NFAT：活化T细胞核因子

• NF-κB：核因子κB

• PI-3K：磷脂酰肌醇-3-激酶

• S-1-P：鞘氨醇-1-磷酸

• TCR：T细胞受体

图中展示了多种免疫抑制剂的作用机制，这些药物通过抑制T细胞激活和增殖的不同信号通路，帮助减少移植物排斥反应。

钙调磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors）

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）通过影响信号1来抑制T细胞增殖。他克莫司和环孢素分别通过与各自的胞质受体（环孢菌素结合蛋白和他克莫司结合蛋白（又称为FK506结合蛋白，FKBP））结合，抑制钙调磷酸酶活性，阻止多种对淋巴细胞增殖至关重要的细胞因子的表达。随机对照试验在比较CNI和移植物结果方面结论不一。然而，一项荟萃分析得出结论：使用他克莫司与改善患者死亡率、降低移植物丢失和减少移植物排斥相关。

环孢素有两种制剂形式，分别是Sandimmune（环孢素）和Neoral（改良环孢素）。对于Sandimmune，通常测量12小时谷浓度，因为谷浓度与药物暴露和毒性相关。Neoral的药物暴露更好地与2小时峰浓度（C2水平）相关，因为其吸收更一致，但通常仍监测12小时谷浓度。在不同制剂之间切换时应谨慎，因其生物利用度的差异可能导致毒性或剂量不足，从而引发排斥反应。环孢素的剂量通常在术后即刻为每日6-10 mg/kg（分为每日两次服用）。12小时谷浓度应被监测，目标水平应在移植后逐渐降低，从第一年的200ng/mL逐步降至长期管理时的50-75ng/mL。

他克莫司则通过12小时谷浓度进行监测，与药物暴露相关。术后前几个月建议目标水平为8-10ng/mL。第一年后目标水平应降至5-7ng/mL，在感染、恶性肿瘤或BK病毒血症情况下可进一步降至3-5ng/mL。

虽然CNI显著改善了移植物的预后，但其毒性广泛且可能导致患者不耐受。肾毒性表现包括入球小动脉收缩，导致肾血流量和滤过率下降。长期使用可能引起慢性间质纤维化。一个独特的副作用是CNI引起的血栓性微血管病，可局限于肾脏或表现为全身性，症状类似于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。CNI还可通过多种机制引起高血压和钠潴留，包括直接刺激远曲小管钠氯重吸收、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激活交感神经系统以及降低一氧化氮的生成。由于钠输送到集合管减少引发的高钾血症，可使用噻嗪类利尿剂治疗。他克莫司可引起脱发，而环孢素可引起多毛症。此外，环孢素还可能引发牙龈增生并增加催乳素水平，导致男性患者出现男性乳房发育症。CNI，尤其是他克莫司，可能导致胰岛细胞毒性，增加移植后糖尿病的发生率。CNI，尤其是环孢素，与高尿酸血症、痛风和高脂血症相关。另一个CNI的并发症是后部白质脑病综合征（PRES），其症状可能包括头痛和癫痫。

CNI与多种药物类别存在相互作用，因此在引入新药物前需咨询移植药师或移植医师。表1总结了常见的药物相互作用。大多数药物相互作用是由于肝脏细胞色素P450系统的诱导或抑制。利福平/利福布汀、巴比妥类、苯妥英和卡马西平可诱导P450系统，降低CNI浓度。非二氢吡啶钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）是P450抑制剂，可能需要减少CNI剂量达40%。唑类抗真菌药物是强效P450抑制剂，可能需要将CNI剂量减少80%。其他重要的P450抑制药物类别包括大环内酯类抗生素和蛋白酶抑制剂。由于排斥或毒性的风险，启动或停止这些药物时必须谨慎。此外，某些食物（如葡萄柚）也可增加CNI的药物浓度。葡萄柚中的活性化合物呋喃香豆素是P450系统的强抑制剂，导致CNI水平升高。建议接受CNI治疗的移植受者避免食用葡萄柚及其汁。

表1 常见药物相互作用

注：此列表并非详尽无遗。在移植受者中启动新药物时，建议检查药物相互作用。

缩写：CNI, 钙调磷酸酶抑制剂。

糖皮质激素（Corticosteroids）

糖皮质激素通过抑制核因子κB (NFκB) 来阻止T细胞激活所需的多种细胞因子表达。糖皮质激素还可通过将淋巴细胞从血管迁移至淋巴组织，诱导淋巴细胞减少。在移植手术后，患者立即接受高剂量甲基强的松龙治疗，随后迅速减量至每日5mg泼尼松或完全停用类固醇，具体决策基于患者的免疫风险。低免疫风险的患者（低反应性抗体、首次移植、交叉配型阴性、非非裔美国人）且ESRD病因非免疫介导（如糖尿病、高血压、多囊肾病），可以考虑早期停用类固醇。高剂量类固醇的副作用广泛，包括骨质疏松、骨坏死、伤口愈合不良、高脂血症、糖耐量异常和心理病理影响。尽管肾移植受者通常认为类固醇会导致不良副作用，但类风湿性关节炎文献中的研究显示，长期低剂量类固醇治疗（<10mg/天）的副作用温和，且与安慰剂相比很少有显著差异。延迟停用类固醇显著增加排斥风险，故不应进行。

抗增殖剂（Antiproliferative Agents）

吗替麦考酚酯 (MMF) 是一种前体药，其活性代谢物为吗替麦考酚酸 (MPA)，可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 酶。IMPDH 在从次黄嘌呤合成鸟嘌呤核苷酸的新生嘌呤合成途径中起关键作用。MPA 特异性抑制T细胞增殖，因为其他细胞系不太受影响（它们通过补救途径生成鸟嘌呤核苷酸）。MPA 还可下调黏附分子表达，限制淋巴细胞与血管内皮细胞结合，从而抑制淋巴细胞进入排斥位点。

使用MMF需注意药物相互作用。MMF和MPA不应与硫唑嘌呤联合使用，以免增加血液学副作用。环孢素会抑制MMF的肠肝循环，减少药物暴露，而这种效应在他克莫司和mTOR抑制剂中不明显。MMF的肠道吸收受质子泵抑制剂、抗酸剂、考来烯胺、司维拉姆和口服硫酸亚铁的影响。MPA受质子泵抑制剂的影响较小。最常见的副作用包括胃灼热、恶心和腹泻。

硫唑嘌呤 是一种嘌呤类似物，通过整合到细胞DNA中抑制嘌呤核苷酸合成、基因复制和T细胞激活。它还抑制单核细胞向抗原呈递的巨噬细胞分化。硫唑嘌呤可用于不能耐受MMF胃肠道副作用的患者，或作为孕期预期的替代药物。主要副作用为骨髓抑制。硫唑嘌呤被黄嘌呤氧化酶转化为其非活性形式，因此与黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌醇或非布司他）合用会增加硫唑嘌呤水平，导致严重的骨髓抑制。硫唑嘌呤偶尔引起可逆性肝炎或胆汁淤积，罕见情况下可引发胰腺炎。

mTOR 抑制剂（mTOR Inhibitors）

mTOR抑制剂（雷帕霉素和依维莫司）与他克莫司相同的胞质蛋白（即FKBP）结合，但抑制的是TOR，而非钙调磷酸酶。抑制TOR阻断信号3，从而抑制依赖细胞因子的细胞周期激活。目标药物谷浓度通常为5-10ng/dL，具体依临床情况而定。雷帕霉素的半衰期较长（67.5小时），因此剂量调整后需数天后检测药物浓度。mTOR抑制剂的副作用包括伤口愈合不良、淋巴囊肿形成、急性肾小管坏死恢复延迟、睾酮浓度降低、蛋白尿、水肿、疼痛性口腔溃疡、皮肤病变、高脂血症、血小板减少症、肺炎/肺炎症、腹泻和高脂血症。可能发生蛋白尿或加重现有蛋白尿，推测机制包括减少肾小管蛋白重吸收和破坏足细胞完整性。建议基线和定期检测蛋白尿，若患者出现蛋白尿且排蛋白量>1g/d，避免或停用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂还可能引发非感染性间质性肺炎，通常在停药2至3周后可缓解。

贝利尤单抗（Belatacept）

贝利尤单抗是一种免疫抑制药物，适用于免疫风险低的患者。它是一种人类融合蛋白，通过结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86阻断其与T细胞CD28的相互作用，抑制协同刺激信号2。贝利尤单抗通常替代CNI，与MMF或mTOR抑制剂和类固醇联合使用。长期研究表明其改善肾功能，但增加了高级细胞排斥的发生率。目前正在评估各种免疫抑制方案以降低排斥率。贝利尤单抗的使用与移植后淋巴增生性疾病（PTLD）风险增加有关，尤其是在EBV阴性患者中。贝利尤单抗禁用于EBV阴性或EBV状态未知的患者。

免疫抑制监测

许多免疫抑制剂有窄的治疗窗，需密切监测药物水平。在移植后的早期几周和几个月，移植中心将监测并调整免疫抑制水平。随着移植时间的延长，各种免疫抑制剂的目标水平逐渐降低，目标水平受副作用、感染和恶性并发症、原发肾病以及移植时间的影响。对于无法口服药物的住院患者，应特别注意。必要时，类固醇和MMF可静脉给药，而环孢素可作为悬浮液给药，如少量药物能经口耐受。他克莫司可调整剂量（减少50%）并舌下给药。非口服途径给药需咨询经验丰富的移植药师。

关于案例1，利福平是一种强效的细胞色素P450诱导剂，增强代谢导致他克莫司水平降低。在使用利福平治疗后，未监测他克莫司水平且继续使用原免疫抑制剂，可能导致此患者因他克莫司水平不足而发生急性排斥，导致急性肾损伤（AKI）。因此，正确答案为 (c)。

肾功能监测

移植肾的整个生命周期中需定期监测肾功能。移植后早期每周监测两次，逐步减少频率至第一年内。在接下来的管理中，标准做法是每三个月监测一次肾功能指标。如移植受者发生急性疾病，尤其是病毒感染或尿路感染，建议在疾病后监测血清肌酐（Scr），因为全身性免疫反应可能引发排斥。一个一般性原则是，当Scr较基线升高20%至25%时需引起注意。评估至少应包括肾脏超声以排除梗阻，例如膀胱排空不全、结石或输尿管狭窄。若血压升高或肾区听到杂音，应在超声中加入多普勒检查以评估血流量。BK病毒血症评估也可提供Scr升高原因的信息。血清病毒载量超过10,000拷贝与BK肾病相关。

表2 肾移植受者急性肾损伤的鉴别诊断

缩写：EBV, Epstein-Barr病毒；FSGS, 局灶节段性肾小球硬化症；IgA, 免疫球蛋白A；MN, 膜性肾病；MPGN, 膜增生性肾小球肾炎。

蛋白尿与移植物活检

蛋白尿也是肾移植物活检的指征之一。早期移植肾小球病变伴慢性抗体介导性排斥（CAMR）可表现为非肾病范围蛋白尿。肾病范围的蛋白尿可能与移植肾小球病变有关，也可能是糖尿病或复发性/新发疾病（如局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）、膜性肾病或其他免疫复合物沉积病）所致。

评估Scr浓度升高的金标准是肾移植物活检。活检可识别急性或慢性排斥反应、复发或新发肾病、病毒或其他感染，或伴间质纤维化和小管萎缩的渐进性瘢痕形成。急性和慢性排斥的严重程度通常基于Banff标准分级。活检组织应由熟悉移植病理的肾脏病理学家进行评估。

排斥反应

案例2：一名24岁女性因狼疮性肾炎引起终末期肾病（ESRD），4个月前接受了去世供体肾移植。现出现低度发热（99.5°F）和食欲减退伴恶心。Scr水平从最低点0.8mg/dL升至1.3mg/dL。尿液分析显示3-5个白细胞、3-5个红细胞及微量蛋白。肾脏超声显示阻力指数为85%-90%，肾动脉和静脉通畅，轻度肾盂扩张。她已有两个月未前往门诊或进行实验室检查。她被收住院继续使用原家中的药物。他克莫司谷浓度为4ng/mL。尿培养结果阴性，计划进行肾移植物活检。

问题2：急性肾损伤（AKI）的最可能原因是什么？
a) 移植物肾盂肾炎
b) 食欲减退和恶心引起的容量不足
c) 因药物不依从性引起的排斥反应
d) 他克莫司引起的肾毒性

由于 CNI 的出现，细胞排斥的风险已显著降低。然而，抗体介导的排斥是 30% 至 50% 的急性排斥反应和 60% 的晚期移植失败的原因。肾移植接受者出现不明原因的急性肾损伤时，应将患者转诊至移植中心进行活检和治疗。移植肾病专家将获得 HLA 抗原实验室检测和供体信息，这些信息也可用于指导治疗。

细胞排斥反应

细胞排斥反应最常见于移植后的早期几周至几个月，尽管在免疫抑制减少（患者不依从、医师建议，或急性疾病引起的免疫刺激后）情况下，排斥也可能在晚期出现。细胞排斥通常表现为Scr水平无症状升高。排斥的症状（如发热、移植物压痛、少尿和高血压）不常见。细胞排斥可表现为小管间质或血管排斥。在小管间质排斥中，T淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润间质并侵入肾小管，导致小管炎。根据Banff分类，间质浸润和小管炎的程度定义了1型细胞排斥的程度。细胞介导的血管排斥表现为淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞侵入动脉的内皮下和内膜，属于2型排斥。3型排斥表现为动脉壁全层纤维素样坏死。

排斥反应的治疗

排斥反应的治疗取决于严重程度及背景慢性损伤的程度。1型细胞排斥通常仅使用糖皮质激素治疗，采用静脉注射甲基强的松龙500至1000mg，每日连续3至6天，或口服冲击类固醇。对于背景瘢痕少的2型及以上排斥反应，通常使用淋巴细胞消耗剂联合糖皮质激素。根据2016年一项系统评价，完全肾脏反应（定义为Scr在治疗前的125%以内或较治疗前峰值Scr下降25%）在52%-80%的Banff 2A排斥患者中、73%-75%的Banff 1B排斥患者中和10%的Banff 2B排斥患者中得到观察，1A和1B类型的总功能完全响应率为44%。伴血管受累的细胞排斥治疗反应较差（见框1）。

活动性抗体介导性排斥（Active ABMR）：诊断需符合以下3项标准

1. 急性组织损伤的组织学证据，包括以下至少一项：

• 微血管炎（g>0 和/或 ptc>0），在无复发或新发肾小球肾炎（GN）的情况下；在存在急性TCMR、边界浸润或感染时，ptc≥1单独不充分，且g必须≥1。

• 内膜或透壁性动脉炎（v>0）。

• 急性血栓性微血管病（TMA），在无其他原因情况下。

• 急性小管损伤，在无其他明显原因的情况下。

• 小管周围毛细血管中线性C4d染色（冷冻切片免疫荧光C4d2或C4d3，或石蜡切片免疫组化C4d>0）。

• 至少中度微血管炎（[g + ptc] ≥ 2），在无复发或新发GN的情况下；在存在急性TCMR、边界浸润或感染时，ptc≥2单独不充分，且g必须≥1。

• 活检组织中与ABMR强相关的基因转录/分类器表达（经充分验证）。

慢性活动性抗体介导性排斥（Chronic Active ABMR）：诊断需符合以下3项标准

1. 慢性组织损伤的形态学证据，包括以下至少一项：

• 移植肾小球病（cg > 0），若无慢性TMA或慢性复发/新发GN证据；包括仅在电子显微镜（EM）下可见的改变（cg1a）。

• 小管周围毛细血管基底膜严重多层化（需要EM）。

• 新发的动脉内膜纤维化，排除其他原因；在无TCMR病史时，硬化内膜中的白细胞倾向于慢性ABMR，但非必需。

急性T细胞介导性排斥（Acute TCMR）

• IA级：非硬化性皮质实质中>25%的间质炎症（i2或i3）伴中度小管炎（t2），涉及≥1条小管，但不包括严重萎缩的小管。

• IB级：非硬化性皮质实质中>25%的间质炎症（i2或i3）伴重度小管炎（t3），涉及≥1条小管，但不包括严重萎缩的小管。

• IIA级：轻度至中度内膜动脉炎（v1），可伴或不伴间质炎症和/或小管炎。

• IIB级：重度内膜动脉炎（v2），可伴或不伴间质炎症和/或小管炎。

• III级：透壁动脉炎和/或动脉平滑肌的纤维素样坏死伴单核细胞内膜动脉炎（v3），可伴或不伴间质炎症和/或小管炎。

缩写：

• ABMR: 抗体介导性排斥

• cg: Banff慢性肾小球病评分

• g: Banff肾小球炎评分

• GN: 肾小球肾炎

• DSA: 供体特异性抗体

• EM: 电子显微镜

• i: 炎症

• IF: 免疫荧光

• IHC: 免疫组化

• ptc: Banff小管周围毛细血管炎评分

• TCMR: T细胞介导性排斥

• TMA: 血栓性微血管病

• v: 动脉炎

体液介导的排斥反应（Humoral Rejection）

超急性排斥是极为罕见的情况，在移植后的数秒内发生，原因是受者血液中存在大量针对供体肾小球和微血管内皮抗原的抗体。此过程会导致补体激活、血小板沉积及内皮坏死。由于供体特异性抗体（DSA）检测和先进交叉配型技术的进步，该并发症已基本消除。

急性抗体介导的排斥（AMR） 可在移植后的数周到数年内发生。AMR最常见的机制是因之前的抗原暴露（如妊娠、输血或先前的移植）而引发的记忆性抗体反应。这些抗体通过补体介导和非补体介导的机制与血管内皮相互作用，导致细胞死亡、血管完整性丧失及随后的缺血性损伤。根据Banff标准，诊断AMR需要满足以下3项条件：形态学改变，包括微血管炎症（以肾小球和小管周围毛细血管中中性粒细胞和单核细胞为特征）、急性小管损伤、血栓性微血管病或内膜或透壁性动脉炎；C4d在小管周围毛细血管或动脉纤维素样坏死中的沉积提示补体激活的证据；存在DSA（见附表1）。

AMR的治疗较不规范且效果不显著。由于DSA和补体在AMR病理生理中的关键作用，血浆置换或免疫吸附是暂时去除循环中DSA和补体的最快方法。在美国，血浆置换优于免疫吸附。尽管血浆置换对抗体清除有效，但无法阻止抗体的持续合成，因此存在显著反弹的风险。血浆置换常与辅助疗法如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合使用。IVIG的多种作用机制包括增强抗体清除、抑制补体和通过Fc受体的负反馈调节信号。

除去DSA的同时，其他疗法瞄准新抗体的生成。利妥昔单抗（Rituximab）是一种嵌合单克隆抗体，可清除CD20阳性B细胞。利妥昔单抗可通过消耗CD20阳性B细胞来抑制DSA生成，还可下调CD40以阻止B细胞和T细胞之间的相互作用。

AMR的救援治疗包括依库珠单抗（Eculizumab）和硼替佐米（Bortezomib）。依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，阻断C5，从而抑制C5b-C9膜攻击复合物的形成，阻止补体激活。依库珠单抗已被美国FDA批准用于阵发性夜间血红蛋白尿的治疗，并在难治性AMR治疗中表现出一些希望。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，已被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，可用于清除浆细胞。蛋白酶体的生理功能是分解被泛素标记的错误折叠蛋白，硼替佐米抑制该过程，从而导致浆细胞凋亡。然而，最新证据表明，由于淋巴生发中心的反弹重建，蛋白酶体抑制剂在AMR中的效果可能有限。更多的临床试验有助于进一步明确这些治疗的作用。

慢性抗体介导的排斥（CAMR）

CAMR的临床表现为移植物功能的缓慢和进行性下降，通常伴有高血压和蛋白尿。CAMR是美国移植物失败的最常见原因。预先存在或新发的DSA在血管内皮上沉积，导致肾小球和小管周围毛细血管受损。损伤模式包括细胞肥大、内皮下纤维材料沉积、肾小球基底膜扩展和双层化（称为移植肾小球病），以及补体沉积。

根据Banff标准，CAMR的诊断需满足以下3项标准。首先，组织中必须有慢性损伤的证据，包括以下之一：移植肾小球病、基底膜的严重多层化或新发的内膜动脉纤维化。其次，必须有抗体与血管内皮相互作用的证据，如小管周围毛细血管中的C4d沉积或中度微血管炎。最后，必须有DSA的血清学证据（见附表1）。遗憾的是，目前尚无明确证据支持CAMR的治疗，实践主要基于观察性研究和中心经验。唯一报道有一定成功的治疗方案是糖皮质激素、IVIG和利妥昔单抗的联合应用。一项2017年的研究显示，对于36例使用IVIG和利妥昔单抗治疗无效的CAMR患者，托珠单抗（一种抗IL-6单克隆抗体）稳定了肾功能，减少了DSA并改善了CAMR的病理标志物。仍需进一步研究以在更大人群中明确最佳疗法和治疗效果。

回到案例2，该新移植患者已两个月未进行实验室检查，表明存在治疗不依从的模式。年轻患者因不依从而导致排斥的风险尤为突出。年轻患者往往低估免疫抑制药物的益处，并且更难耐受药物副作用，导致与不依从相关的排斥发生率显著升高。因此，正确答案为 (c)。

复发性和新发疾病

约30%至50%的肾移植受者因肾小球疾病导致终末期肾病（ESRD）。移植后复发性和新发肾小球肾炎的累积发生率在移植1年时为5%，5年时为22%，10年时为42%。复发性和新发性肾小球肾炎导致的非死亡相关移植物丧失占18%至22%。复发性肾小球肾炎的发生率取决于移植前的基础疾病（见表3）。

表3 移植后复发性肾小球肾炎

缩写：

• FSGS: 局灶节段性肾小球硬化症

• GN: 肾小球肾炎

• IgAN: 免疫球蛋白A肾病

• MN: 膜性肾病

• MPGN: 膜增生性肾小球肾炎

备注：

• 该数据来源于1998至2011年间在单一中心接受移植的1,965例肾移植患者，其中不包括269例移植前有其他类型肾小球肾炎的患者。

• 每组患者数相对较少，因此无法准确确定移植5年后复发的发生率。

• P值基于Log-rank检验，将各肾小球肾炎诊断患者的死亡率调整后的移植物存活率与无肾小球肾炎诊断患者进行比较。

• IgAN患者的随访时间显著较长（P = 0.028）。

复发性和新发性肾小球肾炎

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）
继发性FSGS可由肾小球高滤过、反流性肾病、药物暴露（如帕米膦酸和海洛因）及病毒感染（如HIV和B19细小病毒）引起，通常不会复发。原发性FSGS可能是家族性或特发性的。家族性FSGS由足细胞蛋白突变引起，移植后通常不会复发，但约30%的特发性FSGS会在移植后复发。复发的风险因素包括较年轻、快速进展至ESRD、本身肾脏的系膜细胞增生、欧洲血统、男性、移植前的肾病范围蛋白尿或因复发导致先前移植物失效的病史。在移植后第一年内复发的FSGS患者，在后续移植物中的复发风险超过80%。复发可在移植后的数小时内发生，并伴随大量蛋白尿。移植后立即密切监测尿蛋白-肌酐比对识别早期复发至关重要。早期活检可能在光镜下显示正常，但电子显微镜可见弥漫性足细胞足突融合。

复发的标准治疗是尽早启动血浆置换并维持高剂量CNI疗法。由于随着肾小球节段性硬化的发展，治疗的有效性会降低，因此尽早进行血浆置换尤为关键。利妥昔单抗的应用效果不一。晚期FSGS的临床表现包括肾病范围蛋白尿、高血压和移植物功能障碍。支持性治疗包括使用ACE抑制剂或ARB减少蛋白尿，同时保持足够的免疫抑制和血压控制。

膜性肾病（MN）
特发性MN在肾移植后复发率高达40%至50%，其中10%至15%在10年内因复发导致移植物失效。复发性MN应与新发性MN区分开来，后者是移植后最常见的新发性肾小球病变。复发性MN平均在移植后10个月出现，而新发性MN则较隐匿，通常在移植后较晚期出现。发现肾小球M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是特发性MN的主要靶点。70%的经活检确诊的特发性MN患者有与PLA2R反应的IgG抗体。移植前有抗PLA2R抗体的患者复发率为60%至76%，而抗体阴性患者的复发风险较低，为30%。约50%的患者在移植后由于免疫抑制和抗体被移植物吸收，抗PLA2R抗体水平下降。研究表明，CNI、类固醇和烷化剂（如环磷酰胺和利妥昔单抗）在治疗复发性MN方面显示出希望。一项研究比较了62例PLA2R阳性患者和8例PLA2R阴性患者的预后，发现PLA2R阳性组的估计肾小球滤过率（eGFR）较低，在移植后32个月时为70.5mL/min，而PLA2R阴性组为100mL/min。

IgA肾病（IgAN）
IgAN在肾移植患者中的ESRD原因占比为20%。约50%至60%的特发性IgAN患者会发生组织学复发，但临床显著的复发较少。其临床表现与原发性IgAN相似，包括镜下血尿、蛋白尿及肾功能缓慢下降。尽管复发率高，但由于复发性IgAN导致的移植物失效的10年发生率为9.7%。既往因复发性IgA导致移植物失效与后续移植物失效相关。现有数据表明，紫癜性肾炎在移植后的复发率与IgAN相似。

膜增生性肾小球肾炎（MPGN）
MPGN可以是原发性或继发性，继发性通常与HCV、HBV等病毒感染、自身免疫病或单克隆免疫球蛋白病有关。MPGN的组织学改变应与CAMR相关的组织学变化区分开来。以前称为MPGN I型的病变在移植后20%至50%的病例中复发，而MPGN II型在移植后复发率高达80%至100%。复发的风险因素包括HLA-B8和-DR3的存在、活体相关供体以及既往移植物因复发性疾病失效的病史。总体来说，复发导致的10年移植物失效率约为15%，但在首次移植物复发的患者中，第二次移植的复发性移植物失效风险高达80%至100%。现在的MPGN应该按照最新的诊断标准进行分类，然后再计算复发率，比如C3肾小球肾炎的复发比率是很高的。

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾小球肾炎（ANCA-GN）
ANCA相关性肾小球肾炎是ESRD的相对少见原因。在一项127例患者的队列中，移植后4至89个月有17%的患者发生复发。移植后10年，ANCA阳性肾小球肾炎患者的移植物失效发生率为7.7%。建议在疾病静止期进行肾移植。复发患者对环磷酰胺的反应良好。

狼疮性肾炎狼疮性肾炎是移植患者中ESRD的一个重要原因。高达30%的移植受者报告有组织学复发，但仅有2%至9%的患者出现临床显著疾病。由于活动性疾病期间的高发病率和复发性狼疮性肾炎的风险增加，建议在移植前保持6至9个月的临床静止状态。因狼疮性肾炎导致的移植物失效较少见，仅发生在2%至4%的受者中。

感染与传染病

案例3：一名56岁男性因糖尿病引起的终末期肾病（ESRD）在18个月前接受了去世供体肾移植。他接受了抗胸腺细胞球蛋白（Thymoglobulin）诱导免疫抑制，并使用伐昔洛韦（Valganciclovir）和复方新诺明（Bactrim）进行为期12个月的预防治疗。他目前表现出恶心和严重水样腹泻，实验室检查结果显示白细胞计数为1.8 × 10^9/L，聚合酶链反应（PCR）检测表明其巨细胞病毒（CMV）病毒载量为30,000拷贝/毫升，结肠活检显示CMV结肠炎阳性。

问题3：哪种药物最适合用于治疗？
A. 口服伐昔洛韦
B. 静脉注射更昔洛韦
C. 静脉注射磷甲酸
D. 静脉注射西多福韦

泌尿道感染 在移植后很常见。早期泌尿道感染可能与导尿管或输尿管支架的使用相关。输尿管与膀胱的吻合处非抗反流性，可能导致受感染的尿液反流至移植肾。此外，糖尿病引起的膀胱功能障碍或前列腺增大导致的膀胱出口梗阻，也可能导致尿滞留并增加泌尿道感染的风险。性活跃女性应被告知在性交后排尿并保持会阴卫生。复发性泌尿道感染的患者应接受解剖异常评估，如膀胱憩室、肾周脓肿、肾或膀胱结石或严重反流。初步评估应进行肾脏超声检查，有时还需要进行排尿膀胱尿道造影以评估反流。

复发性泌尿道感染的治疗尚无标准方案。使用预防性抗生素可能导致耐药菌的产生，并限制了抗生素的可用性。每日两次服用次氨酸乙酰（Methenamine Hippurate）可以将感染减少约50%。该药物在尿液中代谢为甲醛，形成不利于微生物生长的环境。尿液pH值应理想地小于6.0以达到最大效果。次氨酸乙酰与蔓越莓提取物片联合使用对许多患者有效。此外，患者应被告知定期排尿和“双重排尿”。对于在排尿膀胱尿道造影中发现严重反流的患者，可以考虑将输尿管重新植入到原位输尿管，从而消除尿液反流到移植输尿管的情况。

病毒感染在移植后尤为棘手。目前的免疫抑制剂主要阻断T淋巴细胞的激活，因为这些细胞在细胞排斥反应中起主要作用。T细胞也负责肿瘤监控及控制病毒和真菌感染。CMV在移植受者中很常见，尤其是当阴性受者接受来自阳性供者的肾脏时。CMV感染通常表现为腹泻、发热和乏力，但也可能表现为肺部症状。CMV感染常伴白细胞减少。治疗的主要手段是口服伐昔洛韦或静脉注射更昔洛韦，用于组织侵袭性疾病。

所有移植受者都应每年接种流感疫苗，但由于活病毒疫苗在移植受者中禁用，因此不应接种鼻喷流感疫苗。其他因相同原因禁用的疫苗包括MMR（麻疹、腮腺炎和风疹）疫苗、黄热病疫苗及带状疱疹疫苗。新型重组带状疱疹疫苗（Shingrix）已上市，且在此人群中表现出安全性，但尚未在移植受者中进行充分测试。

BK病毒自1990年代免疫抑制剂改善以来困扰着移植受者。约20%的移植受者在术后发生BK病毒血症。约80%的成年人对BK病毒有抗体，通常在学龄期感染。该病毒可能通过供体器官传播，因为接受儿童肾脏的移植受者较少发生BK病毒血症。目前尚无明确的抗病毒疗法，减少免疫抑制是唯一有效的方法。使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可能提供被动免疫，并有助于清除病毒。研究中使用西多福韦的结果尚不确定，且存在明显的肾毒性风险。尽管体外研究表明氟喹诺酮对BK病毒有活性，但随机对照试验结果为阴性。左旋酰胺有时被用来代替MMF/MPA，但研究结果也不确定，其疗效可能与总体免疫抑制降低有关。

流感最近表现出更强的毒性，且疫苗的保护不足使移植受者面临更高的严重疾病风险。西尼罗病毒也增加了移植受者的发病率和死亡率。受者被建议避免蚊虫叮咬，清除积水并使用驱蚊剂。病毒感染的风险及无法接种活疫苗是限制移植受者出国旅行的主要因素。任何计划出国的移植受者都应查阅入境疫苗要求（如黄热病疫苗证书）并与医生讨论所需疫苗接种事宜。美国疾病控制与预防中心（CDC）在其网站上为免疫抑制患者提供了出行建议。

结核筛查在移植前进行，可以通过纯化蛋白衍生物（PPD）皮试或干扰素γ释放试验（QuantiFERON-TB Gold）检测。所有检测阳性的患者需进一步检查以确定是否有活动性结核，并治疗活动性或潜伏性结核。

真菌感染在肾移植受者中可能致命。曲霉菌和毛霉菌感染在历史上与高发病率和死亡率风险相关。主要治疗方法是显著减少免疫抑制，并与新型抗真菌药物联合使用可以稍微改善生存率。考虑到真菌的地方性流行差异，应根据患者的居住地和旅行史进行评估。芽生菌在俄亥俄河和密西西比河流域以及五大湖地区流行，组织胞浆菌在美国中部和东部、南美洲部分地区、非洲、亚洲和澳大利亚流行，球孢子菌在美国西南部尤其是加利福尼亚圣华金谷流行。一些移植中心对居住在球孢子菌流行区的患者进行终生的氟康唑预防治疗。球孢子菌病的表现可能包括呼吸道症状、关节感染或伴有特征性皮疹的播散性疾病。

综上所述，案例3中的患者因接受胸腺球蛋白诱导和刚完成的预防性治疗，CMV感染风险较高。现在其结肠活检显示组织侵袭性疾病，需使用静脉注射更昔洛韦作为初步治疗。通常治疗时间为至少3周，随着症状改善，可以转为口服伐昔洛韦。确认血清样本PCR检测无病毒DNA且临床症状缓解后，再继续口服伐昔洛韦进行3个月的预防性治疗。因此，正确答案为(b)。

移植后恶性肿瘤

移植后最常见的恶性肿瘤是非黑色素性皮肤癌。移植受者中鳞状细胞皮肤癌的风险比普通人群高100倍，尤其是在拉美裔和白人中。所有移植受者都应使用防晒霜并每年接受皮肤科医生的筛查。虽然鳞状细胞皮肤癌通常不会转移，但如果不治疗，可能会发生转移。对于复发性皮肤癌患者，建议考虑转用mTOR抑制剂，因为其在控制上皮细胞来源的皮肤癌方面效果更好。

移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）在成人受者中约发生率为0.8%，而在儿童受者中约为2.6%。大多数PTLD病例由EB病毒（EBV）感染引起。儿童患者的患病率较高，因其缺乏对EBV的获得性免疫。EBV感染或再激活导致B淋巴细胞克隆性增殖，进而发展为淋巴瘤。PTLD常表现为内脏、神经中枢系统或胸腔或腹腔内淋巴结的浸润。可触及的淋巴结肿大并不常见。常见症状包括低热、呼吸急促、头痛或腹部不适。医生应对表现出这些症状的患者采取较低的CT扫描阈值。初步治疗是减少免疫抑制，随后使用R-CHOP方案进行化疗（包括利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）。

肾细胞癌在移植人群中更为常见，这可能与患有多囊性或获得性囊性疾病的患者囊肿恶性变相关。目前没有针对移植受者进行肾细胞癌筛查的公认指南。然而，如果移植受者出现血尿，则需要进行泌尿科评估，包括对本身肾脏和移植肾脏进行超声或CT检查。

避孕、家庭规划与妊娠

案例4：一名30岁女性因IgA肾病（IgAN）导致的ESRD，于5年前接受了亲属活体肾移植。其血清肌酐（Scr）稳定在1.0mg/dL，目前每天服用5mg泼尼松、口服MMF（1,000mg，每天两次）及他克莫司（2mg，每天两次），其药物水平为5.0ng/mL。血压控制良好，每天服用5mg氨氯地平。她在一年前结婚，想要咨询家庭规划。

问题4：应给予她什么建议？
A. 她的肾功能和血压控制良好，因此没有怀孕的禁忌症
B. 不建议怀孕，怀孕可能导致肾功能下降
C. 需要调整她的免疫抑制方案，停止MMF以避免胎儿畸形的风险D. 她应停止使用MMF和他克莫司，只服用泼尼松

对于生育年龄的女性，应在早期并定期讨论避孕和家庭规划。根据FDA的“风险评估和缓解策略”（REMS），所有开始使用霉酚酸酯类药物的患者应了解该药物相关的胎儿流产和先天缺陷风险。推荐的避孕方法是Mirena宫内节育器（IUD）。早期担心免疫抑制会降低IUD的效果，但事实并非如此。口服避孕药不适用于移植后的早期阶段，因为其增加了血栓栓塞的风险，但在血栓风险低的患者中可以在较后期使用。长期避孕的另一选择是注射避孕剂（Depot Provera）。

希望怀孕的女性应与医生讨论。最佳受孕条件包括：（1）受孕前3个月将霉酚酸替换为硫唑嘌呤；（2）移植后至少满1年；（3）稳定的eGFR和血清肌酐水平<1.5mg/dL，近期无排斥反应；（4）无显著蛋白尿；（5）血压控制良好，且未使用ACE抑制剂或ARB。怀孕的移植受者应由移植肾内科和高危产科共同管理。他克莫司水平需密切监测，因为胎盘代谢和分布体积增加可能导致药物水平低于治疗范围。

男性的生育能力可能受到免疫抑制药物的影响。mTOR抑制剂在男性中可能导致少精症和睾酮水平下降，进而导致不育和勃起功能障碍。勃起功能障碍可以在无禁忌症情况下使用磷酸二酯酶抑制剂治疗，若存在禁忌症，则可考虑植入阴茎假体。

移植后妊娠较常见，且通常有良好的妊娠结局。国际移植妊娠登记处（ITPR）是一个志愿登记处，是获取移植后妊娠信息的良好资源。妊娠通常接近34至36周，新生儿常为小于胎龄。阴道分娩是安全的，剖宫产应仅在有产科指征时进行。使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素或西罗莫司的女性在哺乳时不再被认为有禁忌，因为免疫抑制药物在乳汁中的浓度很低。关于贝利妥单抗和霉酚酸是否可用于哺乳尚无数据支持。

回到案例 4，只要肾移植受体肾功能稳定，移植后至少 1 年血压控制良好，怀孕对肾移植受体来说是安全的。由于存在胎儿畸形的风险，应在受孕前停止霉酚酸酯治疗。泼尼松、硫唑嘌呤和他克莫司在怀孕期间是安全的。分娩通常很早，大约 36 周。因此，答案是 (c)。

肾移植受者的肾外因素

心血管健康

心血管疾病是肾移植受者在移植后一年内死亡的主要原因。慢性肾病是心血管疾病的危险因素，加上糖尿病和高血压，使得移植后心血管风险增加。移植后的几项因素，如高血压、高脂血症和体力活动不足，进一步增加了心血管风险。ACE抑制剂和ARB经常使用不足。移植护理提供者通常缺乏对心血管风险的关注，而初级护理医生则因害怕造成伤害而未能有效管理患者的心血管健康。

体重控制与运动

移植后体重增加很常见，其原因多方面，可能与食欲改善、肾功能恢复、更自由的饮食以及缺乏规律运动有关。长期使用低剂量类固醇可能会影响食欲，但在撤药患者和继续用药患者之间，体重增加似乎相当。患者需要经常接受关于健康饮食和规律运动的建议。

电解质异常

电解质异常在移植后常见。钾水平升高可能与钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、磺胺甲恶唑、ACE抑制剂、ARB以及GFR下降有关。CNI可导致高钾血症和高氯性代谢性酸中毒，这是由于下调了特定的管状转运蛋白。大多数移植受者会因肾镁流失而出现低镁血症（镁水平在1.2-1.7mg/dL），这与他克莫司有关。此外，质子泵抑制剂也可能加剧低镁血症。口服镁补充剂应将镁水平控制在>1.5mg/dL，因为>2.2mg/dL的水平很难达到，且通常会导致镁引起的腹泻。

骨健康

肾移植人群中钙和磷的最佳管理尚未明确。移植前的高甲状旁腺激素（PTH）水平可预测移植后的低磷血症。移植后，随着增生的甲状旁腺组织逐渐退化，PTH水平可能会在一年内逐步下降。PTH水平应在移植后监测，目标为正常上限的1-2倍。过度抑制PTH可能导致无动力性骨病，而未能纠正的高PTH则可能导致骨转换增加和骨质疏松。维生素D水平也应监测并在需要时补充。

胃肠健康

霉酚酸制剂的常见副作用是胃肠道毒性，约三分之一的患者会出现腹泻。肠溶包衣的MPA（Myfortic）与MMF相比，其胃肠道副作用差异不大。霉酚酸引起的结肠炎可能导致严重腹泻，需要更换其他类药物，如硫唑嘌呤。mTOR抑制剂也可引起腹泻，严重时需停药。他克莫司在药物水平过高时也会引起腹泻。此外，腹泻可能会增加他克莫司的旁细胞吸收，进一步升高他克莫司水平并加重腹泻。

血液学考虑

骨髓抑制是免疫抑制剂的常见后果。白细胞减少是抗增殖剂和mTOR抑制剂的常见副作用。移植后红细胞增多症也可见，尽管机制尚不完全明确。对于有本身肾脏的患者，建议通过CT或超声筛查肾细胞癌。对于移植后红细胞增多症（血细胞比容>54%），可以引入ACE抑制剂或ARB来管理，罕见情况下可以放血处理。

移植后新发糖尿病（NODAT）

他克莫司比环孢素更具胰岛细胞毒性。NODAT影响多达40%的移植受者，尽管统计准确性因NODAT的定义争议而受到限制。NODAT的危险因素包括肥胖、非裔美国人和西班牙裔族群、糖尿病家族史以及HCV感染。已知在发展成ESRD之前患有糖尿病的患者可能需要更为密集的治疗。

神经系统并发症

免疫抑制的神经系统副作用可能影响移植受者。静态震颤是常见的副作用，使用他克莫司的患者更为常见。震颤多出现在手部，也可能出现在舌部。CNI还可能导致非典型胸痛和周围神经病变。然而，最令人担忧的神经副作用是后部白质脑病综合征（PRES），表现为精神状态改变、视力变化、头痛或癫痫。该病的诊断依赖磁共振成像（MRI），因为CT（不论是否增强）通常无发现。治疗主要是支持性治疗，并停止CNI的使用。

建议阅读原文！

原文链接：

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(19)30161-1/fulltext