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一项新研究结果表明，减少小胶质细胞的药物最终可能有助于阿尔茨海默病的治疗。
格拉德斯通研究所
11月4日
根据格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）科学家的一项新研究，在健康的大脑中，被称为小胶质细胞的免疫细胞会巡逻寻找损伤，清除碎片和有害蛋白质。但是，在存在 APOE4 蛋白（阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素）的情况下，这些相同的细胞会引发有害的炎症和错误折叠蛋白质的聚集体。
该研究团队创建了一个新的阿尔茨海默病研究模型，该模型涉及将产生 APOE4 蛋白的人类神经元移植到小鼠大脑中。
当他们从小鼠大脑中去除小胶质细胞时，他们发现 APOE4 蛋白不再触发那么多淀粉样蛋白或 tau 蛋白的沉积，这两种错误折叠的蛋白质是阿尔茨海默病的标志。
“该研究强调了小胶质细胞与由人类神经元产生的 APOE4 蛋白在阿尔茨海默病中的共同作用，”格拉德斯通资深研究员、医学博士黄亚东表示，他指导了这项发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上的新研究，“我们的研究结果表明，减少小胶质细胞的药物最终可能有助于阿尔茨海默病的治疗。”
研究于2024年11月4日发表在《Cell Stem Cell》（最新影响因子：19.8）杂志上
类人模型
人类体内存在三种主要的 APOE 蛋白形式。与最常见的蛋白形式 APOE3 相比，APOE4 蛋白会增加患阿尔茨海默病的风险，而 APOE2 则会降低患病风险。
大约四分之一的美国人至少携带一份 APOE4 基因，而大约有 3% 的人携带两份，这使得这些人特别容易患上阿尔茨海默病。
“携带两份 APOE4 基因的人患阿尔茨海默病的风险比携带 APOE3 的人高出 12 倍，”黄亚东说道，他同时也是格拉德斯通转化推进中心的主任，以及加州大学旧金山分校（UC San Francisco）神经病学和病理学系的教授。
为了研究 APOE 变体与脑细胞之间复杂的相互作用，黄亚东及其团队长期以来一直像许多其他研究小组一样依赖小鼠模型。然而，在小鼠身上模拟人类大脑是困难的，通常的做法是将人类 APOE4 基因添加到小鼠中，但这并不能完全反映人类脑细胞在阿尔茨海默病中的表现。
在这项新研究中，黄亚东的团队开发了一种“嵌合体”小鼠模型，该模型不仅携带人类 APOE 基因，还含有移植到大脑中的人类神经元。重要的是，这些神经元是在大脑成熟后才移植的，这使得研究人员能够模拟晚发性阿尔茨海默病。
以往仅使用 APOE4 蛋白而不移植人类神经元来建立表达晚发性阿尔茨海默病特征的小鼠模型的尝试均未成功。
“创建这种小鼠模型为我们提供了一种更为现实的研究方法，以探究携带 APOE4 基因的人类神经元如何在老年活体大脑中导致阿尔茨海默病，”黄亚东实验室的研究生 Antara Rao 表示，她领导了这项新研究的实验部分。
通过将人类神经元移植到小鼠大脑中，黄亚东（左）和Antara Rao（右）发现了APOE4蛋白与被称为小胶质细胞的免疫细胞之间导致疾病的相互作用
黄亚东及其同事已经知道，APOE4 会导致人类大脑中淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结的水平高于正常水平。在新的嵌合体小鼠模型中，研究人员证实，随着小鼠年龄的增长，存在人类 APOE4 神经元会导致淀粉样和 tau 蛋白沉积的水平升高。
他们还表明，人类 APOE3 神经元会导致这些聚集体达到中等水平，而完全缺乏 APOE 基因的人类神经元则导致 tau 蛋白聚集体减少，淀粉样沉积物分散而非形成密集、有害的聚集体。
“事实证明，要更准确地模拟晚发性阿尔茨海默病，需要在小鼠大脑中由人类神经元而非小鼠神经元产生 APOE4，”黄亚东说道。
减少小胶质细胞的保护作用
黄亚东团队先前发现，产生人类 APOE4 的小鼠神经元会释放分子信号来激活小胶质细胞。这一次，他们利用新的小鼠模型更详细地探究了小胶质细胞与产生 APOE4 的人类神经元之间的联系。
研究人员使用了一种药物，选择性地从嵌合体小鼠的大脑中清除小胶质细胞。在含有人类 APOE4 神经元的小鼠中，他们发现淀粉样斑块和 tau 蛋白聚集体的水平显著降低，这表明 APOE4 和小胶质细胞共同作用，推动了阿尔茨海默病的关键特征。
随后，该团队转向单细胞 RNA 测序，这是一种强大的技术，用于研究单个细胞中的基因活性，以确定每种小鼠模型中小胶质细胞中哪些基因被激活。
他们发现，在含有人类 APOE4 和 APOE3 神经元的情况下，小胶质细胞中的炎症分子水平升高。在含有人类 APOE4 神经元的小鼠中，具有最强炎症分子特征的小胶质细胞占所有小胶质细胞的 30%，在含有人类 APOE3 神经元的小鼠中占 20%，而在含有人类缺乏 APOE 基因神经元的小鼠中仅占 8%。
“这些结果共同表明，人类神经元产生的 APOE4 正在激活小胶质细胞，进而可能有助于形成我们在阿尔茨海默病患者中看到的错误折叠蛋白聚集体，” Rao 说。
通往新疗法的道路
这些发现为研究人员提供了新的途径，以了解在阿尔茨海默病中小胶质细胞如何从正常保护状态转变为有害状态，特别是在人类神经元产生 APOE4 的情况下。
该研究还表明，能够降低神经元中 APOE4 水平或靶向小胶质细胞（通过减少小胶质细胞数量或降低其炎症活性）的药物，可能是减缓或预防携带 APOE4 基因人群阿尔茨海默病进展的有前途策略。
然而，还需要更多工作来证明这些潜在策略在人类中是否有效，靶向神经元 APOE4 或小胶质细胞会带来哪些副作用，以及这种治疗的时机如何安排。
研究人员还希望利用他们新开发的嵌合体小鼠来研究阿尔茨海默病中其他细胞类型的作用。
“我们的新小鼠模型以及这些初步结果为更好地理解阿尔茨海默病，特别是 APOE4 背景下的阿尔茨海默病，以及开发能够治疗该疾病的新药物提供了前进的道路，”黄亚东说。
创立于1979年的格拉德斯通研究所
参考文献
Source：Gladstone Institutes
Brain immune cells amplify damage caused by Alzheimer's risk gene, study finds
Reference：
Antara Rao et al, Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer's disease model, Cell Stem Cell (2024). DOI: 10.1016/j.stem.2024.10.005
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