《钗头凤·创新药》
大分子，小分子，新药出海正当时。
ADC，TCE。
风口连连，你追我赶。
冲，冲，冲！
肿瘤疾，自免病，临床需求未满足。
老靶点，新技术。
资本寒冬，赛道内卷。
难，难，难！
10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布，以3亿美元的预付款从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，这是一款处于临床阶段的CD19和CD20靶向T细胞接合器（T Cell-Engager，TCE）。GSK计划开发和商业化CMG1A46用于B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。
在不到3个月的时间，已经有4款中国TCE成功出海，分别是同润生物的CD3/CD19双抗、嘉和生物的CD3/CD20双抗、岸迈生物的CD3/BCMA双抗以及恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗（图1）。
图1. 四款出海TCE结构示意图
TCE已经悄然成为继ADC之后的又一个风口，一时间风头无两，洛阳纸贵！中国药企拥有TCE管线的不在少数，但出海却并非那么容易。
这四款TCE有一些共性：1、都是已经在临床上得到验证的靶点；2、都是针对血液瘤开发的TCE；3、目前都已经基本完成临床1期试验并取得不错的结果；4、出海后都将用于自免疾病特别是SLE的临床开发。
很多人可能没有意识到，这一轮TCE的泼天富贵是CAR-T带来的。德国的Georg Schett博士团队于2021年率先用CD19 CAR-T治疗SLE并取得成功。在随后的三年时间全球CAR-T公司纷纷转型进入自免领域并不断发表了治疗成功的案例。
尽管国内有几十款细胞治疗产品用于自免疾病的IIT或注册研究在进行中，其中不乏有已经展现出相当疗效的产品，但到目前为止并没有国产细胞治疗产品用于自免疾病的出海BD交易。细胞治疗叫好不卖座，究其原因可能有以下几点：
1、差异化
目前国内正处于临床阶段用于自免疾病的细胞治疗产品几乎都是原来针对血液瘤设计的，靶点也几乎都是CD19并且在设计及工艺上也缺乏差异化，而相似的产品美国的MNC或Biotech早有布局。
比如诺华的第一代CD19 CAR-T Kymriah用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）早在2017年就获批上市。而诺华目前正在将第一代CD19 CAR-T产品与其开发的短周期工艺（T-charge）相结合而产生了第二代CD19 CAR-T产品YTB323（图2）用于SLE的临床2期开发。
图2. YTB323结构与T-Charge工艺示意图
此外，BMS的CD19 CAR-T Breyanzi在2021年就获批用于复发难治型大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。而BMS目前正在将Breyanzi与其开发的短周期工艺（NEX-T）相结合而产生了下一代CD19 CAR-T产品CC-97540（图3）用于重度难治型自免疾病的临床1期开发。
图3. CC-97540结构（A）与药效（B-C）
2、细胞治疗赛道遇冷
尽管自体细胞治疗产品在血液瘤取得了突破，但在实体瘤、通用型CAR-T、工艺优化等方面尚有待突破。此外，细胞治疗产品在生产成本、市场占有、注册申报、产能放大、长期安全性等方面还有很多不确定因素。因此，整个细胞治疗领域在最近一两年时间逐渐趋冷。
虽然Top10 MNC几乎都已布局细胞治疗赛道，但细胞治疗占各公司管线的比例、产品收入比例及研发投入的比例仍有限。
比如2020年4月强生以1亿美元的价格与Fate Therapeutics达成协议，双方计划利用Fate公司的iPSC产品平台和强生公司的肿瘤抗原binders来研发新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品。但在2023年1月，Fate公司宣布终止与强生公司的合作，同时关闭公司大多数项目并裁员60%。
无独有偶，赛诺菲于2020年以3.57亿美元收购NK细胞疗法公司Kiadis Pharma，但仅仅过了三年半就于今年4月宣布将其关闭并停止其所有业务。
在这样的大环境下，中国的细胞治疗产品出海变得更为困难。
3、潜在风险
Cabaletta及Kyverna是两家专注于自免疾病的细胞治疗公司，它们各自的CD19 CAR-T产品CABA-201及KYV-101（图4）已经在临床上积累了不少数据。
图4. CABA-201及KYV-101结构示意图
在CABA-201针对SLE的1/2期试验RESET-SLE研究中，一名难治性狼疮性肾炎 （LN） 患者在今年6月下旬接受了CABA-201给药，随后经历了方案定义的4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS）的剂量限制性毒性。
目前，在CABA-201的RESET系列临床研究中，已经有9名患者参与，1/9的4级毒性令人担忧该疗法的安全性适合自免这类慢性病。
今年6月，Kyverna在欧洲风湿病学大会(EULAR)产业研讨会上发布的50名受试者的中期数据中披露，用于治疗自体免疫疾病KYV-101的CAR-T疗法在一项1/2期临床试验中，一名患有狼疮肾炎的患者在初期响应后五个月复发。
这是第二例报告的自体免疫CAR-T疗法复发病例，另一名患有自体免疫疾病的患者在Kyverna科学顾问委员会成员Georg Schett博士领导的一项独立学术试验中治疗后复发。
长期有效性及安全性是大家对CAR-T治疗自免疾病的期望，但Cabaletta及Kyverna的临床结果显示细胞疗法存在一定风险。
4、TCE的优势
从真实世界的临床数据来看，TCE及CAR-T在血液瘤的治疗上各有优势。与CAR-T相比，TCE治疗相对温和但疗效稍逊，药物PK可控，安全性略优。目前在临床阶段针对自免疾病治疗的细胞疗法仍以自体CAR-T为主，在疗法的便宜性及成本等方面明显不及TCE。
随着邦耀生物在通用型CAR-T（TyU19）治疗自免疾病上取得的突破，未来的竞争很可能在TCE与UCAR-T之间展开。但相较于TCE来说，UCAR-T在CMC及生产方面更为复杂，涉及到复杂的基因编辑技术，特别是PBMC供体之间的差异造成不同批次产品质量的差异。由于目前还没有UCAR-T产品上市，未来可能需要与监管部门进行大量上市前沟通。
而另一方面，FDA已批准了9款TCE而积累了丰富的经验。TCE在CMC、生产及申报等方面明显占优而让相对保守的MNC更能接受。
TCE与CAR-T在自免疾病治疗领域的竞争才刚刚开始，目前的临床数据仍非常有限，未来需要通过长期有效性、安全性及成本等方面进行综合评估。除了竞争以外，TCE与CAR-T的序贯及组合治疗也是潜在的方向。
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