近日，发表在Nature Communications上题为"Unmodified rabies mRNA vaccine elicits high cross-neutralizing antibody titers and diverse B cell memory responses"的一项研究为狂犬病预防带来了新的希望。来自瑞典卡罗林斯卡研究所的科学家们比较了编码狂犬病病毒糖蛋白(RABV-G)的mRNA疫苗与传统灭活疫苗Rabipur在非人灵长类动物中的表现，结果显示mRNA疫苗在多个方面表现出色，为未来狂犬病预防策略的改进提供了重要依据。
文章研究亮点：
1. 更强的免疫激活
mRNA疫苗在注射后24小时内诱导了更强的I型干扰素反应和单核细胞活化。I型干扰素是一种重要的细胞因子，能够激活免疫系统对抗病毒感染。这种快速而强烈的免疫激活可能是mRNA疫苗效果优越的关键原因之一。（图1b、c、d）
图1 a) 研究设计概述 b) 血浆细胞因子和趋化因子水平 c) 流式细胞术图显示单核细胞分化 d) 中间型单核细胞的纵向数据
2. 更高的抗体水平
两剂mRNA疫苗诱导的中和抗体滴度显著高于两剂Rabipur，并预计可在世界卫生组织(WHO)建议阈值以上维持超过3年。这意味着mRNA疫苗可能提供更长久的保护，减少重复接种的需求。（图2a、b）
图2 a) 中和抗体滴度 b) RABV-G结合IgG滴度 c) 抗原特异性浆细胞 d) 骨髓中抗原特异性浆细胞 e-f) 抗原特异性记忆B细胞 g-h) 抗原特异性Th1细胞反应
3. 更强的细胞免疫反应
mRNA疫苗组产生了更高水平的RABV-G特异性浆细胞、T细胞和骨髓中的浆细胞。这些细胞对于维持长期免疫记忆至关重要。（图2c、d、e、f、g、h）
4. 相似的抗体成熟度
两种疫苗诱导的抗体体细胞超突变(SHM)水平相似，都产生了高亲和力的中和抗体。SHM是B细胞产生高亲和力抗体的关键过程。这一发现表明，尽管mRNA疫苗诱导了更高的抗体水平，但抗体的质量与传统疫苗相当。（图3c、图4a）
图3 a) 中和与结合抗体相关性 b) 抗体衰减模拟 c) 抗体亲和力ELISA结果
5. 更广泛的抗体特异性
mRNA疫苗诱导的血浆抗体可以与针对RABV-G上多个抗原位点的参考单克隆抗体竞争，显示出更广泛的特异性。这意味着mRNA疫苗可能产生更多样化的抗体反应，有助于应对病毒的潜在变异。（图5e）
图4 a) 体细胞高频突变(SHM)水平 b) VDJH氨基酸序列系统发育树 c) RABV-G三聚体模型 d) 克隆的单克隆抗体结合potency e) 克隆的单克隆抗体与参考抗体的竞争 f) SHM与中和能力的相关性
6. 更强的交叉保护能力
mRNA疫苗组在研究后期(第47周)表现出更强的交叉中和能力，可以中和欧洲蝙蝠裂殖病毒1(EBLV1)和Duvenhage裂殖病毒(DUVV)。这种交叉保护能力对于应对其他相关的溶狂病毒属（Lyssavirus）成员具有重要意义。（图5f）
图5 a) IGHV等位基因使用热图 b) 克隆分布柱状图 c) 样本覆盖率估计 d) 克隆型丰富度估计 e) 血浆抗体与参考抗体的竞争 f) 对不同狂犬病毒株的交叉反应性
这项研究为mRNA技术在狂犬病预防中的应用提供了强有力的支持。mRNA疫苗有望改善暴露前预防和暴露后治疗策略，提供更广谱的保护，并可能降低生产成本。虽然仍需进行人体临床试验来进一步验证这些发现，但mRNA狂犬病疫苗的前景令人振奋。随着研究的深入和技术的完善，我们有望在不久的将来实现更有效、便捷和经济的狂犬病预防，为实现世界卫生组织提出的到2030年消除狂犬病死亡的目标迈出重要一步。
