近日，《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表了一项针对恩美曲妥珠单抗（T-DM1）与紫杉醇加曲妥珠单抗（TH）辅助治疗I期HER2阳性乳腺癌临床试验的5年结果和相关分析。
在这项试验的最终分析中，研究人员报告了ATEMPT入组患者的5年生存结果，并通过机器学习 (ML) 算法、单细胞荧光原位杂交 (FISH)、GeoMx空间蛋白质组学和HER2 DX基因组检测对HER2异质性进行了多维评估。综合结果证实了T-DM1在预防HER2阳性I期乳腺癌复发方面的卓越疗效，并利用GeoMx空间蛋白质组技术发现了辅助治疗后复发风险较高的患者的生物标志物特征。
Tarantino P, Tayob N, Villacampa G, et. al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel Plus Trastuzumab for Stage I Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: 5-Year Results and Correlative Analyses From ATEMPT. J Clin Oncol. 2024 Jun 27: JCO2302170.
doi: 10.1200/JCO.23.02170.
Epub ahead of print. PMID: 38935923.
研究概述
目的及方法
人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌I期患者的复发率在5%～30%。尽管紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）辅助治疗的毒性低于曲妥珠单抗联合化疗方案，但仍会出现影响生活质量的不良反应，包括疲劳、中性粒细胞减少、周围神经病变和脱发等。目前恩美曲妥珠单抗（T-DM1）已被批准用于新辅助治疗后残留浸润性疾病或转移性疾病的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。然而HER2阳性I期乳腺癌患者接受T-DM1辅助治疗后的长期预后仍未明确，对能够有效预测预后的标志物指标仍有明显需求。
在该ATEMPT II期试验中，将确诊为HER2阳性I期乳腺癌患者按3:1随机分配至接受为期一年的T-DM1辅助治疗组或TH治疗组。主要目的是比较两组患者临床相关毒性反应的发生率，并评估T-DM1的无侵袭性疾病生存期（iDFS）。
在这项试验的最终分析中，研究人员报告了ATEMPT入组患者的5年生存结果，并通过机器学习 (ML) 算法、单细胞荧光原位杂交 (FISH)、GeoMx空间蛋白质组学和HER2 DX基因组检测对HER2异质性进行了多维评估。
主要结果
该ATEMPT研究的最终分析证实了T-DM1在预防HER2阳性I期乳腺癌复发方面的卓越疗效，5年RFI为98.3%。在耐受性方面，研究人员观察到T-DM1和TH的CRT率相似，但患者报告的结果更倾向于T-DM1。总体而言，基于出色的长期疗效和良好的耐受性，对HER2阳性乳腺癌I期患者而言，为期一年的T-DM1辅助治疗是TH之外的另一种治疗选择。
尽管T-DM1方案的长期疗效良好，但在ATEMPT队列中仍观察到少量复发，且与肿瘤大小、HER2 IHC评分和激素受体状态无关。鉴于仅凭标准临床病理特征无法识别高风险肿瘤，研究人员进行了多组学分析，探寻针对这种情况的创新性预后标志物。之前的研究发现，HER2异质性与T-DM1响应不良有关，因此研究人员重点研究了HER2异质性特征，并通过全面的基因组和蛋白质组分析以及基于ML的新型算法进行了评估。
另外，除了观测HER2异质性外，为了发掘ATEMPT中患者耐药性或与较高复发风险相关的生物标志物，研究人员使用GeoMX数字空间多组学技术对试验中发生iDFS事件的13例患者（病例）和21例对照的肿瘤FFPE样本进行了空间蛋白质组检测和深入分析。
补充图 3. ATEMPT 的空间蛋白质组分析。A-B. 病例原发肿瘤与对照组（A）或病例原发肿瘤与匹配的局部复发或对侧肿瘤（B）之间的蛋白质组表达差异。C. 病例和对照组原发肿瘤的 HER2 IQR 值分布。HER2 IQR >0.85的患者被视为异质性患者（橙色线）。对照组（圆形）和病例（三角形）。D. HER2异源样本与非异源样本的蛋白质组表达差异。
利用GeoMx空间蛋白数据，研究人员对病例组和对照组原发性肿瘤之间的蛋白表达进行了差异分析。结果表明，NF1、CTLA4和CD20在同侧或对侧复发患者的原发肿瘤中过表达，而Caspase 9裂解酶、CD25、ICOS、GITR和GZMB则表达下调。与匹配的原发肿瘤相比，NF1的表达变化曾在晚期乳腺癌中被发现，可能与对T-DM1敏感性增加有关。相反，在对照组中发现表达上调的蛋白大多与凋亡途径的激活（Caspase 9）或免疫激活（CD25、ICOS、GITR 和 GZMB）有关，这表明活跃的抗肿瘤免疫反应可诱导癌细胞凋亡，从而预示着更好的预后。
GeoMx® DSP 空间多组学分析系统
GeoMx® Digital Spatial Profiler（DSP）空间多组学平台结合了组织影像分析和原位定量技术，可在展示全局组织结构的基础上，进一步实现从复杂组织中对细胞亚群或特定结构的精准分析。在获得高分辨率的样本空间信息的同时实现高靶标蛋白（~570种蛋白质）和全转录组（~20000个基因）空间原位表达谱的精准获取。最新的DSP工作流程可以支持在一张组织切片上同时检测蛋白质和RNA的空间原位表达信息。GeoMx® DSP兼容多种组织样本类型（如FFPE、新鲜冻存样本等），成为基础科研、转化医学研究和临床实践探究中强大有力的工具，使不同领域（如肿瘤学、免疫疾病、神经科学、药物研发等）的研究人员能够深入洞察组织微环境、功能亚结构、免疫系统作用机制和生物标志物发掘，满足不同阶段的研究和应用需求！
GeoMx® DSP是空间全转录组领域的领先平台，主要针对由多细胞组成的功能单元、细胞亚群和特定组织结构等进行空间原位的全转录组或蛋白质组的表达谱分析。而CosMx™ SMI则着重在空间检测分辨率方面进行了突破性提升，可以实现对组织切片中上6000+种RNA和64+种蛋白质在单细胞和亚细胞水平的原位表达进行检测。GeoMx® DSP和CosMx™ SMI共同为空间生物学的新发现和新突破，提供着前所未有的先进科技力量！
