解读精华丨陈荣昌、陈亚红教授：从GOLD 2025版看年度更新流程与慢阻肺病防诊治的发展方向

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）于2024年11月11日正式发布了GOLD 2025版指南。11月12日晚8点，《呼吸界》特邀陈荣昌教授与陈亚红教授，围绕“透视慢阻肺病管理风向标”这一主题，对GOLD 2025进行了深度解读。1小时的精彩直播吸引了超1.2万名观众在线观看，并引发了大家的热烈讨论。期间，两位教授还详尽地回答了直播间观众的提问。现将专家的解读要点及精彩问答整理成文，与大家共享这场知识盛宴。

11月11日，GOLD正式发布了其2025年版的文件，每年此时，学术界普遍给予高度关注，热切期盼能深入了解本年度新版本中所纳入的最新推荐意见及信息。那么，GOLD究竟是如何进行其年度版本的更新工作的？其更新为何能吸引如此广泛的关注？GOLD的更新版本对我们的工作又具有怎样的指导意义？

GOLD的年度更新流程首要步骤为文献检索。本次更新范围涵盖了自2023年1月至2024年7月间的数据，以确保更新工作的时效性，避免因时间延误而无法及时纳入最新研究成果。因此，本次更新所依据的文献资料均截至2024年7月。值得注意的是，本次更新新增了164篇参考文献，但这并不意味着本年度慢阻肺病领域的文献总量仅限于此，实际上，检索到的文献颇为可观。这些文献将提交给专家团队进行评审，每篇文献均至少由两位专家进行独立评分。当决定某篇文献将被纳入新指南的更新后，需进一步确定其所属章节、表述方式及核心内容。通常，这一环节由学术委员会的数十位专家分工合作完成。文献须经过专家评阅，并至少获得两位评委的认可，方可被纳入更新内容。最终，学术委员会将对更新稿进行全面细致的讨论，并形成最终版本提交理事会审阅批准。此为GOLD年度更新的完整流程。

图表改编自：EMJ Respir. 2022;10[Suppl 1]:02-10；DOI/10.33590/ emjrespir/10038710. https://doi.org/10.33590/emjrespir/10038710.

近年来，研究学者针对慢阻肺病的发病炎症机制展开了深入的探讨，进一步揭示了其复杂且多样的特性。慢阻肺病作为一种异质性疾病，其主要特征表现为慢性气道炎症，并伴有中性粒细胞（1型和3型）与嗜酸性粒细胞（2型）所介导的炎症过程，同时伴随着小气道及肺实质结构的变化。[1-2]

以往，我们的研究重心主要集中于巨噬细胞和中性粒细胞通路，这些通路在多数慢阻肺病中无疑占据主导地位。然而，在过去十余年间，科学研究揭示慢阻肺病亦涉及2型炎症通路，该通路与先天免疫及获得性免疫均存在密切联系。本年度研究表明，上皮细胞的功能远不止于作为屏障，它们更是应对烟草、病毒等有害物质的首要细胞防线。除屏障作用外，上皮细胞还能释放炎症介质，我们将这些源自上皮细胞的炎症介质统称为警报素。换言之，当上皮细胞接触有害物质时，会生成相应的炎症介质和细胞因子，并将这些信号传递给中性粒细胞（1型和3型）及嗜酸性粒细胞（2型）的炎症通路。这些通路可能与慢阻肺病的发病机制及其异质性密切相关。

对于2型炎症早期的研究结果，实际上是令人失望的。原因在于，早期的研究并未对炎症进行分型，而是将所有患者混合在一起进行研究，导致研究结果未能显示出明显的差异性。事实上，以2型炎症为主要特征的病例，可能仅占全部病例的20%-40%。然而，随着我们对前期研究结果进行更为细致的分层分析，寻找与2型炎症治疗获益相关的临床特征，并据此重新设计了研究方案，针对特定患者群体进行了更为深入的研究，研究结果便变得鼓舞人心。参与这些研究的患者纷纷反馈，尽管他们患有慢阻肺病多年，但在参与临床试验期间，他们的症状及主观感受均为历年最佳。随着更多临床试验的陆续完成，我们期待针对2型炎症的生物靶向治疗能够积累更多的循证医学证据。

图源：Signal Transduction and Targeted Therapy (2020)5:248 ; https://doi.org/10.1038/s41392-020-00345-x

基于慢阻肺病的分子机制，近年来，众多新型分子靶向药物得以研发。这些药物包括：抗氧化剂，旨在清除活性氧物种（ROS），从而抑制肺部氧化应激反应，减轻细胞损伤及炎症反应；蛋白酶抑制剂，通过抑制蛋白酶活性，恢复蛋白酶与抗蛋白酶之间的平衡状态；细胞因子与趋化因子抑制剂，在减轻炎症反应方面发挥着重要作用；粘附分子抑制剂，可有效抑制炎性细胞与血管内皮细胞的粘附及其向组织内的迁移；PDE-3/4抑制剂，具有选择性抑制PDE 4生成的功能，进而提升细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的活性；信号分子抑制剂，例如NF-κB、MAPK、PI 3K和VIP等，有助于调节炎症过程及气道重塑；TGF-β抑制剂，能够减少纤维化气道重塑，并下调基质金属蛋白酶（MMP）的表达；内皮素抑制剂，可预防慢阻肺病中肺动脉高压的进展；腺苷A2a受体，可抑制中性粒细胞的超氧化物生成及吞噬作用；PPAR激动剂，则通过下调NF-κB及其他促炎转录因子的活性，发挥抗氧化及抗炎作用。[3]

未来，针对慢阻肺病治疗的治疗研究仍在持续进行中，我们期待更多新药的问世，为患者提供更多的治疗选择。因此，可以认为，GOLD是一份基于循证医学证据的策略文件或指引，它体现了慢阻肺病研究探索的总体方向与临床防诊治相关的重要成果。关注GOLD的年度更新，有助于从宏观角度把握学科发展的方向，而GOLD的贯彻落实，有利于提升临床防诊治的水平及效率。

关于全球慢阻肺病创议GOLD 2025，我们可以观察到，围绕慢阻肺病的管理，越来越多的循证医学证据被纳入其中，比如GOLD 2025在第一章就更新了肺功能轨迹和微生态失调的相关内容；第二章的更新则涵盖了肺功能界值、吸入支气管舒张剂前后肺量计、慢阻肺病心血管风险评估以及CT评估内容等多个方面；第三章的更新内容涉及气候变化、疫苗接种、随访期治疗药物推荐、慢阻肺病维持药物更新、当前使用的ICS+LABA治疗方案、肺康复线上线下及远程随访，以及减少慢阻肺病急性加重的药物；第四章更新了慢阻肺病急性加重评估治疗场所，并增加度普利尤单抗作为减少慢阻肺病急性加重药物之一；第五章增加了慢阻肺病-肺动脉高压的可治疗特质。我们深知，GOLD 2025是GOLD 2023之后的第二次重大更新。GOLD创议每五年会进行一次全面更新，并每年进行小规模更新。尽管此次更新的内容量并非十分庞大，但它确实体现了我们对慢阻肺病认识的不断深化，并为临床提供了新的管理策略，无疑为慢阻肺病的管理提供了一个“风向标”。

在慢阻肺病的管理策略中，GOLD 2025的第一章内容对肺功能轨迹进行了重要的更新与补充。具体而言，早期生活因素，诸如“儿童期不利因素”，已被确认为是影响成人肺功能的关键性决定要素。进一步而言，肺功能的减退与罹患慢阻肺病风险的上升之间存在着密切的关联。因此，对肺功能轨迹相关内容的补充，实质上在慢阻肺病的管理过程中，能够发挥出色的监测作用。

另一项管理策略领域的风向标，是将菌群失衡纳入了慢阻肺病的危险因素之中。菌群失衡在慢阻肺病患者的多个部位（包括气道）中已被观察到。慢阻肺病的多种风险因素，诸如吸烟或早产，能够改变粘膜免疫以及肠道与气道中的微生物群，这些微生物群及其代谢产物，可通过“肠-肺轴”机制，对肺部疾病的进程产生影响。

我们了解到，菌群失调对慢阻肺病的发生与进展均会产生不利影响。横断面研究显示，菌群失调与慢阻肺病加重频率存在关联，这很可能是通过改变粘膜防御（形成恶性循环）和通过免疫反应刺激肺部炎症而实现的。在病毒感染后及病情加重期间，微生物群的特征会发生变化，且这些变化会因抗生素以及口服或吸入糖皮质激素的影响而有所不同。然而，目前尚缺乏长期的数据和干预性研究，因此，我们仍需要更多研究来明确菌群失调与慢阻肺病之间的因果关系方向，并探索微生物群失调是否可预测、诊断或治疗慢阻肺病。鉴于此，GOLD 2025也特别关注慢阻肺病的微生态失调，皆因其在慢阻肺病的危险因素发生、发展中扮演着至关重要的角色。

GOLD 2025还增加了支气管舒张剂使用前或使用后的肺功能检查流程图。通过清晰的步骤指引，医生能够更加便捷地识别出慢阻肺病的早期迹象，从而在疾病尚未进展到更严重的阶段时，采取及时的干预措施。

在诊断评估的过程中，GOLD 2025尤为重要的一点，是在初始评估中增加了对慢阻肺病心血管风险的评估，包括稳定期与急性加重期的评估等。这意味着，在制定慢阻肺病的管理策略时，我们必须高度重视慢阻肺病与心血管病的共病管理，致力于做好更为精准有效的监测手段与治疗策略。GOLD 2025非常重视评估手段，例如，它对胸部CT技术的相关更新进行了详尽阐述，同时针对肺气肿、肺结节、气道病变以及肺外表现等方面均做出了细致的说明。这使我们能够更深入地认识到慢阻肺病的异质性，并借助胸部CT等评估手段，实现更为全面评估，进而推动个体化治疗方案的实施。

GOLD 2025在慢阻肺病稳定期的药物及非药物治疗方面，进行了全面且深入的更新，覆盖各个层面。针对随访期的治疗调整，尤其强调需依据患者的呼吸困难程度、急性加重风险等因素进行综合考量。同时，需细致评估患者对吸入药物的依从性，探究是否存在其他诱因，观察患者的临床症状是否有所改善，以及评估是否存在合并症等情况。在完成这一系列严谨的评估之后，方可决定是否需要调整治疗方案。与2024年保持一样，GOLD 2025对于急性加重高风险患者的治疗，无论是初始治疗还是随访期间的升级治疗，均强调需进行个体化评估，以选择最为适宜的治疗方案。同时，新增了当前使用ICS+LABA患者的管理说明图示。在随访期间，新增了恩塞芬汀和度普利尤单抗，强调肺康复的重要性。新增肺康复的线上线下随访方式。而远程康复，也被证实能够实现与面对面肺康复相类似的临床效果。

● 提问一：GOLD 2025的发布对于今后中国慢阻肺病诊疗有何指导意义？

陈荣昌教授：通过对GOLD 2025的深入解读，我们可以明确观察到一个关键问题，即慢阻肺病的评估体系得到了更为详尽的完善。这涵盖了疾病进展的评估、炎症标志物的检测以及合并症的全面考量。唯有通过如此细致的评估，我们才能精准判断患者是否伴有肺动脉高压及其具体类型，进而据此制定出具有针对性的治疗方案；同时，我们也能准确识别患者是否属于2型炎症反应。对于那些嗜酸性粒细胞水平偏高，即便在使用三联药物后仍面临严重症状发作风险的患者，这一评估体系将对我们确定生物靶向治疗的定位产生重要影响。与此同时，对于症状严重、气道受损程度较高的患者，我们还可借助新型磷酸二酯酶吸入药物，进一步改善患者的气流受限状况。

总体而言，GOLD 2025的新版本内容充实，为我们未来在慢阻肺病的诊断和治疗工作中提供了详尽且有力的评估依据。基于这些基础，我们能够探索并发现更为适合的新型治疗方法，使患者从最新的研究与诊疗方法进步中切实获益，从而最大程度地提升慢阻肺病患者的生活质量，并最大限度地降低疾病进展和发作的风险。这无疑是GOLD 2025的核心价值所在。

陈荣昌教授：第一个层面，在当前常规体检的众多项目中，肺功能检查往往被忽视，这是一个亟待关注的现象。事实上，进行肺功能检查的操作极为简便，仅需受试者简单吹气即可完成。尽管超声和CT检查已成为年度体检的常规项目，但肺功能检查却未被普遍纳入。这种缺失意味着我们缺乏一种有效的早期筛查手段，以发现基层的慢阻肺病；第二个层面，在临床实践中，我观察到患者接受CT检查的频率远高于肺功能检查。众多患者可能从未接受过肺功能检查，或即便曾接受过检查，也未携带相关报告前来就诊。我在接诊患者时，一直坚持在初次诊断时就对他们进行肺功能检查，并建议患者在治疗三个月后再次评估，以便观察患者对治疗方案的反应和效果。我会详细询问患者是否再次出现症状的发作，并检查其肺功能指标及炎症标志物水平。三个月的评估完成之后，我还会建议患者每年继续进行肺功能检查，以监测其肺功能是否保持稳定或呈现下降趋势，并据此判断是否需要对其调整治疗方案。

因此，要想“知晓您的肺功能”，并充分认识到肺功能检查的重要性，这一认知不仅适用于已确诊的患者，同样对于存在慢阻肺病风险的高危人群而言，定期进行肺功能筛查同样具有至关重要的意义。对于已确诊的慢阻肺病患者而言，定期监测肺功能对于优化其治疗方案具有显著且重要的价值。在此，我呼吁社会各界共同关注肺功能检查的重要性。

陈亚红教授：随着对慢阻肺病发病机制研究的不断深化，我们得以更为有效地发现新的治疗靶点。在GOLD 2025的指导原则中，生物制剂度普利尤单抗的引入标志着慢阻肺病管理领域一个新时代的开启。在慢阻肺病的生物制剂治疗领域，我们无疑借鉴了哮喘治疗领域的研究进展，聚焦于一系列特定的靶点，诸如广为人知的免疫球蛋白E以及白介素-5及其受体的抗体。针对这些靶点的临床研究，有的已经完成，有的正处于进行之中；有的已达到研究终点，而有的则尚未达到。度普利尤单抗作为一种针对白介素-4及白介素-13的靶向治疗药物，已展现出改善肺功能并减少急性加重的潜力。

我们高度重视未来针对慢阻肺病炎症机制的研究工作。传统认知中，慢阻肺病的炎症表现与哮喘的炎症存在明显差异，哮喘炎症多以嗜酸性粒细胞增多为特点，主要涉及2型炎症反应，而慢阻肺病则主要呈现中性粒细胞增多的特点。然而，随着对慢阻肺病炎症机制的深入研究，我们发现慢阻肺病中实际存在1型、2型和3型炎症反应，简称2型和非2型炎症。这涉及到炎症细胞、免疫细胞，包括固有免疫和适应性免疫细胞的不同作用机制。因此，随着这些研究的不断深入，目前更多地发现了中性粒细胞靶点，或者可同时针对中性粒细胞和嗜酸性粒细胞靶点的治疗方案。例如，针对白介素-33及其受体ST2的靶点，以及针对胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的靶点等。这些靶点可能在炎症反应的上游发挥关键作用，涉及嗜酸粒细胞和中性粒细胞等炎症细胞。目前，相关研究正在持续推进中，我们期待这些研究成果未来能够纳入GOLD指南，从而为更多患者带来福祉。

总体而言，我认为对于慢阻肺病炎症的发生机制，我们仍有必要进行更为深入的研究。尽管传统的吸入激素疗法与支气管舒张剂在治疗中已展现出显著的改善患者状况的效果，然而，临床上仍存在若干未被满足的需求，尤其是在采用固定三联制剂治疗后，部分患者仍可能面临急性加重的反复发作。因此，我们必须依据患者的具体情况，个体化地选择适宜的生物制剂进行治疗。

陈亚红教授：实际上，这仍然聚焦于慢阻肺病的个体化治疗方案。在缺乏生物制剂治疗的历史时期，我们同样需要评估患者是否能从吸入激素治疗中获益。鉴于慢阻肺病的炎症机制中存在氧化损伤与抗氧化失衡，可能导致激素抵抗，因此不建议单独使用激素。我们通常在联合应用支气管舒张剂的基础上，再考虑使用吸入激素。这一决策过程需要评估患者是否能从吸入激素中获益，其中也涉及到患者是否存在嗜酸性细胞增多等特征。

当前，业界对嗜酸粒细胞作为慢阻肺病的一种特定表型，即所谓可治疗特质表型，给予了高度关注。在评估该表型时，首先步骤是开展临床观察，涵盖患者是否呈现慢阻肺病的典型症状，诸如呼吸道症状、过敏性疾病、上气道疾病，以及是否存在喘息或胸闷等症状发作。同时，还需检测外周血中嗜酸粒细胞的数量是否有所上升。值得注意的是，当前在界定嗜酸粒细胞介质的具体数值方面尚存争议，即应使用每微升≥300个还是每微升≥100个的标准，或是采用百分比形式，这些均需进一步的科学研究来明确。此外，中国在嗜酸粒细胞临界值的设定上尚未有特定标准。为了有效监测嗜酸粒细胞水平，可采用痰液嗜酸粒细胞检测技术、呼出气一氧化氮检测，以及血清免疫球蛋白E（IgE）等生物标志物检测手段，这些检测方法有助于我们判断患者是否具有2型炎症的特征。

当然，目前我们已具备针对非2型炎症，尤其是以1型炎症，诸如巨噬细胞、1型固有淋巴细胞IL1、Th1等炎症细胞及免疫细胞为主导的炎症类型，进行相应炎症因子测定的能力。这些因子涵盖了我们以往常规检测的IFN-γ、 IL-12等。对于3型炎症，其主要特征为3型固有淋巴细胞IL3、Th17及中性粒细胞增多所引发的炎症，我们同样能够测定一组与之相关的细胞因子，诸如IL-17 、IL-22、MPO等。随着对炎症细胞类型研究的不断深化与细化，我坚信未来的研究将借助代谢组学、蛋白质组学等先进的组学技术手段，帮助我们发现更多新的靶点，这些靶点有望作为反映不同炎症类型的特异性生物标志物。

广州医科大学附属第一医院 主任医师、二级教授、博士生导师；广医附一院广州呼吸健康研究院  前任院长；深圳市人民医院呼吸疾病研究所 特聘专家；中华医学会呼吸病学分会 前任主委；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组 组长 ；中国医师协会呼吸病学分会 副会长；深圳市医学会呼吸病学分会 主委；国务院特殊津贴专家。

主任医师、教授、博士生导师，博士后合作导师；北京大学第三医院呼吸与危重症医学科副主任，北京大学医学部慢性气道疾病中心副主任，科研伦理综合办公室主任；专业特长：呼吸系统常见病及疑难危重症疾病；研究方向：气道慢性炎症疾病；中华医学会呼吸病学分会肺功能学组副组长；中国康复医学会呼吸康复专业委员会常委；北京慢性病防治与健康教育研究会呼吸病学专业委员会主任委员；中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会常委；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组委员；中国医师协会呼吸病分会慢阻肺工作委员会委员；中国基层呼吸疾病防治联盟副主席；中华结核和呼吸杂志、中华健康管理学杂志等编委、中华医学杂志英文版通讯编委；承担多项国家级和省部级科研基金，获得北京市科技新星计划支持和教育部新世纪优秀人才支持计划。研究结果获得北京市科技进步三等奖和中华医学科技奖三等奖。