立即治疗
长期治疗
选择治疗
特定临床情况
抗血小板药物不耐受或过敏
接受颈动脉血运重建的患者
大多数接受颈动脉内膜切除术的患者使用阿司匹林(81-325mg/d)单药治疗，术前开始用药并无限期继续使用，除非有长期抗凝指征(如合并房颤)，而大多数接受颈动脉支架术的患者使用阿司匹林+氯吡格雷治疗30日，之后采用长期单药抗血小板治疗。
东亚族群患者
随机对照试验数据显示，西洛他唑对东亚人群脑卒中的二级预防安全有效。因此，西洛他唑可用于东亚族群患者的抗血小板治疗。疗效可能与非东亚人群中的相似，但数据极为有限。
有抗凝指征的患者
冠状动脉疾病患者
长期双联抗血小板治疗的脑卒中预防作用有限
对于抗血小板药物所致胃十二指肠毒性风险增加的患者，特别是年龄≥75岁的患者，可以同时使用质子泵抑制剂。
停止抗血小板治疗的风险
抗血小板治疗失败
抗血小板治疗失败的原因
原因可能包括抗血小板药物无反应或抵抗、其他机制引起的脑卒中、合并的可纠正脑卒中危险因素控制不良(如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和运动不足)，以及存在不可纠正的危险因素(如年龄增长)。据报道，患者不依从抗血小板治疗是表面上抗血小板药物抵抗的最常见原因。
重新评估
抗血小板治疗失败时，应确定脑卒中的准确机制，包括对抗血小板治疗不太可能达到最佳治疗效果的机制进行全面评估，例如房颤、反常栓塞、血流动力学不足、炎性或感染性血管病变、高凝状态(如癌症所致)，以及某些遗传疾病。
实验室检查的作用
治疗注意事项
突破性缺血性脑卒中的最佳抗血小板方案还不明确，选择包括通过更换为其他抗血小板药物来调整抗血小板方案或继续现有方案。当机制最有可能是非心源性缺血性脑卒中时，急性期可能需要阿司匹林+氯吡格雷的短期DAPT，之后使用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林-缓释双嘧达莫进行长期单药抗血小板治疗。一般而言，我们建议改用另一种与患者最近一次脑卒中发生时所用药物不同的抗血小板药物。优化其他主要心血管危险因素的治疗也很重要(如高血压、血脂异常和糖尿病)。
抗血小板药物
阿司匹林
效果 有高质量数据支持阿司匹林预防缺血性脑卒中和心血管事件的效果。抗血栓治疗试验协作组2002年发表的一篇meta分析纳入了195项关于高风险患者的随机对照试验，结果发现与安慰剂相比，抗血小板治疗使非致命性脑卒中的相对风险降低了25%。在既往有脑血管疾病(TIA或脑卒中)的患者亚组中，抗血小板治疗使复发性脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的风险降低了22%；绝对获益是每1000例患者治疗29个月预防了36次事件。抗血小板治疗的益处与性别、年龄(大于或小于65岁)、糖尿病和高血压无关。同样，2009年ATC一篇对16项二级预防安慰剂对照试验的meta分析报道，阿司匹林使所有严重血管性事件风险降低了19%，并使缺血性脑卒中风险降低了22%。阿司匹林除对脑卒中二级预防有益之外，还能在有确诊疾病的多类患者中降低其他心血管事件的风险。此外，有大量证据表明，长期使用阿司匹林能降低某些癌症所致死亡的风险。2016年一篇汇总分析纳入12项试验中15,000多例受试者的数据，这些试验评估了阿司匹林用于二级预防的效果，结果发现，在TIA或缺血性脑卒中后的早期几周阿司匹林益处最大。阿司匹林使最初6周内缺血性脑卒中复发的相对危险度降低了58%。对于存在TIA或轻型脑卒中的患者亚组，在这个时间段阿司匹林的益处最大。虽然所纳入的二级预防试验仅对极少数患者在首次脑卒中或TIA后最初数日进行了治疗，但在有关阿司匹林用于急性脑卒中和TIA的试验中，使用阿司匹林获得了相似程度的风险降低。
阿司匹林的剂量 — 鉴于使用不同剂量阿司匹林预防缺血性脑卒中的获益相当，并且较大剂量的阿司匹林会增加出血性并发症的风险，建议将50-100mg/d的剂量用于非心源性缺血性脑卒中的二级预防。此推荐与美国胸科医师学会2012年指南推荐的剂量(75-100mg/d)相近。2021年美国心脏协会/美国脑卒中协会指南推荐的剂量是50-325mg/d。 剂量与疗效–在脑卒中二级预防研究中，阿司匹林的剂量范围为20-1300mg。大多数研究发现，50-325mg/d的剂量与更大剂量效果相当。另外，在50-325mg/d这一范围内，较低剂量似乎与较高剂量的益处相同。例如，ATC对195项二级预防试验的评价结果显示，与安慰剂组相比，应用75-150mg/d剂量所降低的风险与应用150-325mg/d剂量所降低的风险相同。ATC对直接比较阿司匹林<75mg/d与≥75mg/d的试验进行分析显示，两种给药方案的效果差异无统计学意义。正如荷兰TIA试验所示，甚至更低剂量的阿司匹林也可能有效。这项研究发现，对已发生过TIA或轻型缺血性脑卒中的患者，30mg/d与283mg/d的阿司匹林对预防脑卒中具有相似效力。欧洲脑卒中预防研究2发现，与安慰剂组相比，50mg/d阿司匹林使脑卒中风险降低了18%(每治疗1000例患者可预防29次脑卒中事件)，该效果与上文引用的其他试验的效果相当。极低剂量阿司匹林的获益与实验室观察结果相一致，即30mg/d阿司匹林能够完全抑制血栓素A2的生成。
剂量与出血风险–阿司匹林的剂量越小，胃肠道毒性似乎就越低。例如，英国TIA试验中，使用安慰剂的患者中有1.6%发生了胃肠道出血，而使用300mg阿司匹林的患者中该比例为2.6%，使用1200mg阿司匹林的患者中该比例为4.7%。较轻的胃肠道症状也可见相似的剂量关系。一项分析纳入了31项随机对照试验的数据，结果显示阿司匹林剂量≤200mg/d与更高剂量相比，前者严重出血性事件的发生率显著更低。然而，<100mg/d的剂量与100-200mg/d的剂量相比，在严重出血方面没有差异。当考虑出血并发症(包括严重、轻型和无意义的事件)总发生率时，与使用100-200mg/d和>200mg/d的阿司匹林组相比，使用<100mg/d剂量的出血风险更低。随后一项meta分析纳入了22项比较低剂量阿司匹林(75-325mg/d)与安慰剂预防心血管事件的随机试验，结果在阿司匹林低剂量范围内得出了相似的结论。与安慰剂相比，阿司匹林使任何严重出血、严重胃肠道出血和颅内出血的相对危险度增至1.7-2.1倍。然而，任何严重出血发作(主要为胃肠道)和颅内出血的风险每年绝对增加分别为0.13%和0.03%。此外，没有证据显示“较高的”低剂量阿司匹林(>162-325mg/d)比“较低的”低剂量阿司匹林(75-162mg/d)出血风险更高。
阿司匹林抵抗 — 已提出的阿司匹林抵抗机制包括生物利用度降低(如治疗依从性差、吸收下降、使用肠溶阿司匹林、用量不足和药物相互作用)、遗传变异性[如影响环氧合酶-1(cyclooxygenase-1, COX-1)、COX-2和血栓素A2合酶的多态性]，以及其他因素(如异前列烷活性增加，炎症、感染、手术或应激引起的血小板更新加快)。常规检测阿司匹林抵抗/无反应的作用尚不明确。已发表的研究显示，依从治疗的患者中罕见阿司匹林无反应，且与临床结局无密切关联。
不良反应 — 阿司匹林的主要不良反应包括胃肠道毒性(如溃疡和糜烂)，以及胃肠道、颅内和全身出血的风险增加。其他不良反应包括肾脏并发症(如肾功能不全和肾衰竭)、血管性水肿、支气管痉挛、皮疹、听力损失、耳鸣、肝毒性、变态反应和假性变态反应。当水杨酸盐水平较高时，可能发生水杨酸盐中毒。已知患者阿司匹林敏感或“过敏”时，可能使用阿司匹林脱敏以使患者能够长期应用阿司匹林。
氯吡格雷
氯吡格雷是一种抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)依赖性血小板聚集的噻吩并吡啶类药物。氯吡格雷是缺血性脑卒中二级预防的一线抗血小板药物。
效果 — CAPRIE试验将19,185例近期脑卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病患者(这3种入组疾病比例大致相等)随机分配至阿司匹林组(325mg)或氯吡格雷组(75mg)。与阿司匹林组相比，氯吡格雷组主要终点(脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的复合结局)显著减少。CAPRIE试验中氯吡格雷优于阿司匹林的益处随入组患者疾病的不同而有所差异。获益大多见于外周动脉疾病患者，而近期脑卒中和心肌梗死患者采用氯吡格雷和阿司匹林治疗间的复合结局无显著差异。但这些观察结果是基于亚组分析，故强度有限。
剂量 — 用于脑卒中二级预防的氯吡格雷单药治疗常用剂量为75mg/d。
氯吡格雷抵抗 — 参与氯吡格雷代谢的肝酶(如CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4)基因多态性或血小板P2Y12受体基因多态性可能影响氯吡格雷抑制血小板聚集的能力。然而，对于心血管疾病患者，特别是有脑卒中或TIA病史的患者，目前尚无可靠的前瞻性数据支持使用血小板功能体外试验或基因分型来常规检测氯吡格雷抵抗，且检测血小板功能的作用仍不清楚。
不良反应 — 氯吡格雷的副作用情况优于阿司匹林，其皮疹和腹泻的发生率略高，但胃部不适或胃肠道出血的发生率略低。不同于化学结构相近的噻氯匹定，氯吡格雷引起的重度中性粒细胞减少并不比阿司匹林更常见。
双嘧达莫通过抑制腺苷脱氨酶和磷酸二酯酶的活性，导致腺苷、腺嘌呤核苷酸和环磷酸腺苷累积，从而破坏血小板功能。双嘧达莫也可能引起血管舒张。因为支持其效果的证据有限，不常规推荐速释双嘧达莫用于缺血性脑卒中的二级预防，因为支持其效果的证据有限，并且双嘧达莫速释剂型与缓释剂型之间的药动学差异显著。
效果 — 阿司匹林联合双嘧达莫对脑卒中二级预防的益处似乎是叠加的，复方阿司匹林-缓释双嘧达莫比单用阿司匹林更有效，且有效性与氯吡格雷相近。一篇纳入6项随机试验、共7648例患者的meta分析显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合双嘧达莫(包括速释和缓释剂型)显著降低了脑卒中风险。阿司匹林-缓释双嘧达莫组的脑卒中发生率低于阿司匹林单药治疗组。两组间的死亡或出血并发症风险无差异，而两组的出血并发症发生率均高于安慰剂组。PRoFESS试验显示，氯吡格雷单药治疗与阿司匹林-缓释双嘧达莫用于脑卒中二级预防的利弊相似。该试验纳入20,332例非心源性缺血性脑卒中患者，并将其随机分配至接受阿司匹林-缓释双嘧达莫治疗(25mg/200mg，一日2次)或氯吡格雷治疗(75mg，一日1次)。平均随访2.5年时，阿司匹林-缓释双嘧达莫与氯吡格雷治疗组间的脑卒中复发结局或者脑卒中、心肌梗死或血管性死亡复合结局无差异。尽管这些结局的事件发生率几乎相同，但该试验没有达到对阿司匹林-缓释双嘧达莫治疗预先设定的非劣效性标准。在复发性脑卒中患者中，阿司匹林-缓释双嘧达莫组的复发缺血性脑卒中发生率稍低于氯吡格雷组，但出血性脑卒中发生率稍高。因此，阿司匹林-缓释双嘧达莫组与氯吡格雷组间的净风险(即脑卒中复发加严重出血)相近。阿司匹林-缓释双嘧达莫组患者的新发心力衰竭或心力衰竭恶化发生率稍低于氯吡格雷组，该差异具有统计学意义。
剂量 — 阿司匹林-缓释双嘧达莫含阿司匹林(25mg)和缓释双嘧达莫(200mg)，一日给药2次。双嘧达莫也有速释剂型，常用剂量为50-100mg，一日3次，但很少单独用于脑卒中二级预防。双嘧达莫的具体剂型可能有重要影响。上述一篇meta分析中，对于脑卒中二级预防，阿司匹林联合速释双嘧达莫优于单用阿司匹林，但差异没有统计学意义。相比之下，在更大型的ESPS-2和ESPRIT试验中，全部或绝大多数患者使用缓释双嘧达莫，与单用阿司匹林相比，阿司匹林-缓释双嘧达莫可更大程度降低脑卒中风险。 不良反应 — 头痛是阿司匹林-缓释双嘧达莫最常见的不良反应，也是最常导致停止治疗的不良反应。其他不良反应包括腹痛、恶心、腹泻和呕吐。ESPS-2和ESPRIT这两项大型临床试验中，头痛是阿司匹林-缓释双嘧达莫最常见的不良事件。这种顾虑与双嘧达莫可能导致冠状动脉血管扩张有关，该现象是在心脏负荷试验中静脉给予双嘧达莫时首先发现的。然而，越来越多的数据提示，使用缓释双嘧达莫预防脑卒中不会增加心肌缺血或梗死的风险。在ESPRIT试验中，阿司匹林和双嘧达莫(主要为缓释双嘧达莫)联用减少了首发心脏事件这一结局，但差异没有统计学意义，并且显著减少了包括所有血管源性死亡和非致命性心肌梗死的主要复合结局。
效果 — 数项随机对照试验和meta分析已发现，西洛他唑可有效预防脑梗死。纳入日本1000多例患者的CSPS试验显示，西洛他唑(100mg，一日2次)与安慰剂相比，降低了脑卒中风险。中国纳入720例近期缺血性脑卒中患者的CASISP试验显示，在随访12-18个月时，西洛他唑组的复合终点(任何脑卒中，缺血性或出血性)发生率低于阿司匹林组，但该结果无统计学意义。这些数据支持西洛他唑用于东亚人群脑卒中二级预防的安全性和有效性。然而，迄今为止尚无西洛他唑用于非东亚族群脑卒中二级预防的高质量数据。此外，与阿司匹林相比，西洛他唑需一日给药2次、耐受性更低且费用更高，这些因素可能限制其在脑卒中预防中的广泛应用。 用法用量 — 西洛他唑的剂量是100mg、一日2次。 不良反应 — 比较西洛他唑与阿司匹林的CSPSⅡ试验中，西洛他唑组更常出现头痛、腹泻、心悸、头晕和心动过速，停用西洛他唑的患者比例比停用阿司匹林的患者比例更高。其他潜在不良反应包括腹泻、感染和鼻炎。
其他药物
噻氯匹定 — 噻氯匹定是一种化学结构和作用机制与氯吡格雷均相似的噻吩并吡啶类药物。尽管随机试验发现了噻氯匹定有益的证据，但因具有重度中性粒细胞减少的风险和相对较高的费用，该药不是预防脑卒中的一线抗血小板药物。CATS试验纳入了1000多例缺血性脑卒中后1周至4个月的患者。平均随访24个月时，噻氯匹定组的主要复合终点(包括脑卒中、心肌梗死和血管性死亡)发生率低于安慰剂组。噻氯匹定的剂量是250mg，一日2次。美国不再使用这种药物。噻氯匹定治疗最严重的并发症是重度中性粒细胞减少，见于约1%的患者。因此，在开始治疗前患者必须接受全血细胞计数和分类计数检查，然后在治疗的头3个月每周检查1次；对于中性粒细胞绝对计数持续下降或较基线值减少30%的患者，推荐更频繁的监测。噻氯匹定其他常见的副作用还有皮疹和腹泻，这些副作用比使用阿司匹林时的发生率更高。 三氟柳 — 三氟柳是一种在结构上与阿司匹林相关的抗血小板药物。三氟柳在一些欧洲和拉丁美洲国家为获批药物，但在美国仍处于研究阶段。尚不清楚三氟柳是否比更低剂量阿司匹林的出血并发症发生率更低。
对于部分急性缺血性脑卒中综合征患者，阿司匹林联合氯吡格雷的短期DAPT与单用阿司匹林相比有益。然而，随机试验证据表明，长期DAPT对降低脑卒中风险没有这种益处，反而因出血风险增加似乎有害。
阿司匹林联合氯吡格雷
对于绝大多数缺血性脑卒中患者，阿司匹林联合氯吡格雷的长期DAPT并不比单用其中任一药物有更大的脑卒中预防益处，反而会显著增加出血并发症的风险。MATCH试验纳入了7599例脑卒中或TIA患者，这些患者还存在其他一些“高危”特征，包括既往心肌梗死、既往脑卒中(除了指示事件外)、糖尿病、心绞痛或症状性外周动脉疾病。将患者随机分至氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林(75mg/d)组或单用氯吡格雷(75mg/d)组。随访18个月。与单用氯吡格雷相比，阿司匹林+氯吡格雷联合治疗没有降低主要血管事件的风险，但导致了更多危及生命的出血并发症，主要是颅内和胃肠道出血。在18个月的试验期间，联合治疗组中危及生命的出血绝对风险增加了1.3%，另外严重出血风险增加了1.3%。总体来说，与单用氯吡格雷相比，阿司匹林+氯吡格雷每治疗1000例患者可预防10次缺血性事件，代价是每治疗1000例患者会出现13次危及生命的出血。MATCH试验存在一些局限性。例如，MATCH的受试者中，有54%因腔隙性脑卒中而符合纳入资格，而腔隙性脑卒中是复发风险最低的脑卒中亚型。另外，没有报道治疗与脑卒中机制间相互作用的数据，因而无法确定联合治疗对特定脑卒中亚型是否仍有作用。CHARISMA试验比较了阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林单药治疗，纳入15,603例患者，这些患者确诊有心血管疾病(冠状动脉疾病、缺血性脑血管疾病或外周动脉疾病)或者存在多种动脉粥样硬化血栓形成危险因素(占21%)(如糖尿病、高血压、原发性高胆固醇血症、当前吸烟、无症状性颈动脉狭窄≥70%)。将患者随机分至低剂量阿司匹林(75-162mg/d)加氯吡格雷(75mg/d)或加安慰剂。中位随访28个月时，与单用阿司匹林相比，阿司匹林+氯吡格雷联合治疗并没有降低复合终点(心肌梗死、任何原因的脑卒中或心血管源性死亡)的风险，但联合治疗组的中度出血增加，重度出血也增加(1.7% vs 1.3%)但没有达到统计学意义。SPS3试验评估了3000多例经MRI证实为皮质下(即腔隙性)脑卒中的患者。比较阿司匹林联合氯吡格雷治疗与单用阿司匹林的研究组在完成之前就被终止，因为DAPT组出血事件(主要是全身性出血)发生率和死亡率高于单用阿司匹林组。最终分析显示，阿司匹林联合氯吡格雷治疗组与单用阿司匹林组相比，严重出血年发生率和全因死亡率均显著升高。此外，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷治疗并未降低脑卒中复发风险。
西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷
日本非盲CSPS.com试验探讨了使用西洛他唑DAPT的潜在效用，该试验纳入了1884例非心源性缺血性脑卒中成人患者，这些患者有颅内或颅外主要动脉狭窄≥50%或者有≥2项血管危险因素。按1:1比例将患者分至阿司匹林或氯吡格雷抗血小板单药治疗组或者西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷的DAPT组。中位随访1.4年期间，DAPT组复发缺血性脑卒中的患者比例比单药治疗组低。组间严重不良事件和出血事件发生率相近。该试验的局限性包括：因招募缓慢，在达到计划的4000人入组之前提前停止招募，导致较低的事件率；抗血小板药物的不同组合和阿司匹林的剂量不同；治疗未设盲。
抗血小板和抗凝联合治疗
部分非腔隙性、非心源性缺血性脑卒中患者如果有全身性动脉粥样硬化的证据，也可使用阿司匹林联合小剂量利伐沙班(2.5mg，一日2次，口服)。这种方法主要基于COMPASS试验的结果，该试验将27,000多例稳定性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者随机分配接受以下3种治疗之一：利伐沙班2.5mg、一日2次+阿司匹林100mg、一日1次；利伐沙班5mg、一日2次；阿司匹林100mg、一日1次。有腔隙性脑卒中病史或需要抗凝的心源性脑卒中的患者未被纳入。平均随访23个月。与阿司匹林单药治疗组相比，利伐沙班+阿司匹林组的年化复合结局(心血管死亡、脑卒中或心肌梗死)发生率更低。同样，在1032例既往有脑卒中的患者亚组中，阿司匹林+利伐沙班治疗降低了复合结局(心血管死亡、脑卒中或心肌梗死)发生率；因此，既往有脑卒中患者的ARR是在整个试验队列中观察到的ARR的2倍以上。与预期一样，在COMPASS试验中，联合治疗组的严重出血事件增加，其中胃肠道是最常见的严重出血部位。但联合治疗组与阿司匹林单药治疗组的致命性出血或颅内出血(两组均为0.2%)没有差异。COMMANDER-HF试验报道了类似的缺血性脑卒中风险降低结果；该试验纳入5000多例存在慢性心力衰竭、左室射血分数≤40%、冠状动脉疾病、血浆利钠肽水平升高且无心房颤动的患者，并将其随机分配接受利伐沙班2.5mg、一日2次，或安慰剂。约有93%的患者使用阿司匹林(单用或与噻吩并吡啶类药物联用)，约35%使用DAPT。中位随访21个月期间，利伐沙班组与安慰剂组的全因死亡率差异无统计学意义，但利伐沙班组的脑卒中风险有所降低。利伐沙班组的严重出血风险较高，但两组的致命性出血或重要体腔出血差异无统计学意义。
