钙和磷紊乱的核心课程（AJKD）

引言

甲状旁腺激素（PTH）、成纤维细胞生长因子23（FGF-23）以及维生素D的活性形式——骨化三醇（1,25-二羟基维生素D，1,25(OH)₂D）是调节钙和磷酸盐稳态的三种主要内分泌激素，通过它们对肾脏、骨骼和肠道的作用来实现这些调节（见表1）。这些激素的最基本作用包括：

1. PTH实现对血清游离钙的实时调节。

2. FGF-23负责磷酸盐的稳态。

3. 1,25(OH)₂D负责通过肠道吸收将钙和磷酸盐从环境中摄入体内。

表1
PTH、FGF-23和1,25(OH)₂D对钙和磷稳态的影响
缩写：FGF-23，成纤维细胞生长因子23；1,25(OH)₂D，1,25-二羟基维生素D；PTH，甲状旁腺激素。

这三种激素具有其他多种相互关联的功能，通过经典的负反馈环路实现相互调控。因而，其中一种激素的变化会直接或间接通过钙和磷酸盐的作用，引发其他激素的下游变化（见图1）。这些激素的主要生理功能可以通过观察其在不同系统扰动下的反应来更好地理解。

图1 PTH、FGF-23和1,25-二羟基维生素D的轴线

PTH、FGF-23和1,25(OH)₂D通过经典的负反馈内分泌环路相互调节，影响肾脏、骨骼和肠道中的钙和磷酸盐的运输。此图使用Biorender制作。缩写：1,25D，1,25-二羟基维生素D；FGF-23，成纤维细胞生长因子23；PTH，甲状旁腺激素。

钙缺乏的反应

血清游离钙的减少由甲状旁腺的钙敏感受体（CaSR）检测到，从而增加PTH的分泌。PTH具有以下主要作用：

1. PTH增强骨吸收，释放钙和磷酸盐进入血液循环。

2. PTH刺激远曲小管的尿钙重吸收，以减少尿钙流失。

3. **PTH通过刺激CYP27B1（又称1α-羟化酶）**并抑制CYP24A1（又称24-羟化酶）来提高循环中1,25(OH)₂D的水平。1,25(OH)₂D水平的增加促进肠道钙的吸收，支持PTH介导的血钙升高。

4. PTH通过下调近端小管中的钠-磷共转运蛋白NaPi-2a和NaPi-2c，刺激尿磷排泄。这样可以确保PTH在应对低钙血症时引发的骨吸收导致血清钙的升高而不会导致磷的升高，因为多余的磷通过尿液排出。

相反，血钙升高的因素会引起相反的PTH反应和下游效应，以防止高钙血症。

应对饮食磷负荷

长期增加的膳食磷摄入会导致骨中FGF-23的分泌增加。最近发现，这是由近端小管中磷驱动的糖酵解产生甘油-3-磷酸介导的。FGF-23具有以下主要作用，尽管磷负荷增加，但保持了正常的血清磷水平：

1. FGF-23通过下调近端小管中的NaPi-2a和NaPi-2c，刺激尿磷排泄（类似PTH）。因此，超过生理需求的膳食磷被排出尿液。

2. FGF-23抑制CYP27B1并刺激CYP24A1，降低1,25(OH)₂D水平，以对抗PTH的作用。尽管1,25(OH)₂D对磷的肠道吸收不如对钙的吸收重要，但抑制1,25(OH)₂D水平会降低肠道磷吸收的效率，从而减少磷进入血液循环。

3. FGF-23的次要作用是直接抑制PTH分泌，可能通过降低PTH主导的1,25(OH)₂D增高来间接促进FGF-23对1,25(OH)₂D的抑制作用。然而，FGF-23对PTH的抑制作用可能不明显，因为钙驱动的PTH调节通常优先于FGF-23的作用。

与磷负荷相反，严重的膳食磷限制会引起相反的反应。FGF-23减少导致肾脏磷重吸收能力增加，同时1,25(OH)₂D水平升高，从而在摄入减少的情况下维持正常的血清磷水平。

FGF-23通过与由FGF受体1和α-klotho组成的异二聚体受体结合在肾脏发挥作用。除作为FGF-23的辅助受体外，α-klotho还对磷稳态和其他非矿物代谢产生影响，目前这些作用以及FGF-23的非矿物代谢影响仍在研究中，本次《AJKD核心课程》不涉及这些内容。

钙稳态

案例1：一名52岁女性因常染色体显性多囊肾病导致肾功能衰竭，在维持血液透析3年后接受了活体肾移植。术前用药包括阿司匹林、卡维地洛、司维拉姆和每日60毫克的西那卡塞。移植手术顺利，术后停用了西那卡塞和司维拉姆，并开始了标准的三联免疫抑制方案。移植术后1个月，实验室检查显示：肌酐1.0 mg/dL，血清尿素氮（SUN）45 mg/dL，钙11.2 mg/dL，磷2.2 mg/dL。

问题1：她的高钙血症最可能的原因是什么？

(a) FGF-23抑制
(b) PTH过多
(c) 维生素D中毒(d) 免疫抑制药物

钙的调控机制

钙对生存至关重要。它是骨骼的主要成分，并在神经、心脏和骨骼肌系统中发挥重要作用，因而需要严格的实时调控以维持游离钙的窄幅范围。绝大多数钙存在于骨骼中。在循环血液中仅占1%的钙，其中40%与蛋白质结合，10%与其他阴离子结合，剩余的50%为游离“离子化”钙。膳食钙来源于乳制品、绿色蔬菜、杏仁和大豆，通过十二指肠和空肠上段吸收，既有依赖1,25的跨细胞途径，也有维生素D非依赖的旁细胞途径。膳食钙吸收效率较低，但1,25(OH)₂D能显著增强其吸收。

肾脏钙处理

仅游离或阴离子结合的钙才能被肾脏自由过滤。约95%的滤过钙被肾小管重吸收，其中60%在近曲小管（PCT）中，25%在亨利袢升支粗段（TAL），15%在远曲小管（DCT）中（见图2）。

(A) 在近端小管（PCT），钙的重吸收主要通过被动扩散和溶剂拖曳作用通过由claudin-2和claudin-12形成的孔隙完成。钙运输的电化学梯度由NHE3在管腔中分泌的质子和重吸收的钠离子生成。
(B) 在亨利袢升支粗段（TAL），claudin-16和claudin-19形成的孔道允许通过旁细胞途径重吸收钙。TAL的电化学驱动力是钠钾氯共转运蛋白（NKCC2）。NKCC2需要通过ROMK通道将钾反漏回管腔，以维持其功能。钾的反漏导致跨小管的电压梯度，从而驱动钙的重吸收。在高钙血症的情况下，CaSR的激活会抑制ROMK，减少钾的反漏，消除跨小管电压梯度，从而降低钙的重吸收。
(C) 在远曲小管（DCT），钙完全通过跨细胞途径重吸收。钙通过TRPV5从管腔侧进入细胞，结合到细胞内的calbindin D-28k上，并通过钙ATP酶PMCA4或钠钙交换器SLC8A1（或NCX1）从基底侧排出。此图由Biorender创建。缩写：CaSR，钙感受器；ENaC，上皮钠通道；NHE3，钠/质子交换器3；NKCC2，钠钾氯共转运蛋白2；PMCA4，质膜钙泵；ROMK，肾外髓钾通道；SLC8A1，溶质载体家族8成员A1；TAL，粗升支；TRPV5，瞬时受体电位阳离子通道V亚家族。

与激素无关的旁细胞钙重吸收发生在PCT和TAL

在PCT中，钠通过NHE3（钠/质子交换器3）重吸收，是钙通过由claudin-2和claudin-12形成的旁细胞通道进行重吸收的驱动力。碳酸酐酶生成的H₂CO₃生成H⁺离子；这些离子排入管腔，驱动NHE3。在TAL中，claudin-16和claudin-19形成的旁细胞通道允许钙离子在钠钾氯共转运蛋白（NKCC2）活动产生的电化学梯度驱动下从管腔中转移。NKCC2的功能需要钾通过ROMK通道反漏回管腔。钾的反漏不仅提供了NKCC所需的钾基质，还在管腔产生相对正电荷、小管细胞和间质产生负电荷的跨小管电化学梯度。此梯度驱动正电荷钙（和镁）离子的旁细胞重吸收。

在高钙血症的环境下，间质钙升高激活CaSR，抑制ROMK。这减弱了跨小管的电压梯度，减少钙的重吸收，增加尿钙排泄，从而通过反馈回路降低血清钙。同时，由于ROMK钾流出的减少，管腔中的钾不足，NKCC2功能受阻，导致钠氯重吸收减少。由此产生的利尿效应类似于Bartter综合征的致病途径，并模仿呋塞米的作用，是高钙血症导致严重体液丧失的主要因素。

钙重吸收的精细调控通过PTH和1,25(OH)₂D依赖的跨细胞途径在DCT中实现

钙通过瞬时受体电位阳离子通道V亚家族（TRPV5）从管腔侧进入细胞，与细胞内的calbindin D-28k结合，并通过基底侧的钙转运蛋白排出。

高钙血症

高钙血症可能会急性或缓慢出现，通常通过常规的生化筛查首次发现。患者可能会出现多饮多尿、骨痛和腹痛、体液流失、急性肾损伤、情绪低落和肾结石。严重的高钙血症可能导致QT间期缩短、意识模糊和昏迷。高钙血症的病因众多，因此结构化的诊断方法至关重要（见图3）。

图3 高钙血症的诊断算法

缩写：1,25D，1,25-二羟基维生素D；25D，25-羟基维生素D；PTH，甲状旁腺激素；HPT，甲状旁腺功能亢进；PTHrP，甲状旁腺激素相关肽。

调查高钙血症的原因应首先测量游离钙，以确定是否存在真正的高钙血症；调整血清白蛋白是不精确的，不推荐使用。伪高钙血症比伪低钠血症少见，但已在多发性骨髓瘤患者中报告过（IgG、IgM和IgA类型），因为钙在体外与非白蛋白蛋白结合。相比之下，高水平的蛋白质不会影响测量游离钙的方法。

一旦确定为真正的高钙血症，诊断算法将分为PTH依赖性和非PTH依赖性机制。检测PTH是下一步中最重要的步骤。对于高钙血症而言，明显升高或不适当升高的PTH提示甲状旁腺功能亢进。在解释PTH水平时，必须记住“正常”是相对的。高钙血症患者的PTH应受到抑制。在这种情况下，即使PTH在正常范围内也是异常的，这符合甲状旁腺功能亢进。

在一般人群中，PTH驱动的高钙血症最常见的原因是由分泌过多PTH的甲状旁腺腺瘤引起的原发性甲状旁腺功能亢进。其他较少见的原因包括多发性内分泌瘤中的四腺体增生，以及罕见的甲状旁腺癌。甲状旁腺腺瘤引起的原发性甲状旁腺功能亢进的首选治疗方法是手术切除；然而，在推荐手术前，必须排除家族性低钙尿性高钙血症（FHH）。

FHH是一种罕见的常染色体显性遗传病，由钙感受器基因CaSR的杂合失活突变引起。这些突变使钙的设定点上调，导致尽管存在高钙血症，PTH仍持续分泌。增加的PTH增强了肾小管对钙的重吸收，使FHH具有与轻度高钙血症伴随的低钙尿（可能还存在高镁血症和低磷血症），这将FHH与导致高钙尿的原发性甲状旁腺功能亢进区分开来。尽管两种疾病中过量的PTH都刺激肾钙重吸收，甲状旁腺腺瘤导致的原发性甲状旁腺功能亢进中的更严重的高钙血症导致滤过负荷显著增加，尽管肾小管重吸收增强，但最终导致高钙尿。此外，在FHH中部分失活的CaSR导致TAL中钙重吸收的钙驱动下调减少，导致低钙尿。

如果患者的PTH在高钙血症下适当抑制，则病因是非PTH依赖机制。在老年人中，最常见的是恶性肿瘤引起的高钙血症，这可能是由于异位肿瘤产生PTH相关肽（PTHrP）、1,25(OH)₂D或多发性骨髓瘤导致的过度破骨细胞骨吸收。过量的1,25(OH)₂D也会导致高钙血症，如外源性维生素D中毒或肉芽肿性疾病（如结节病）中所见。其他较少见的情况见图3。

病例1回顾

几乎所有慢性肾病（CKD）患者最终都会发展为继发性甲状旁腺功能亢进，这是由FGF-23抑制1,25(OH)₂D导致的威胁血清钙水平的机制驱动的。继发性甲状旁腺功能亢进的另一个主要原因是维生素D缺乏（以低25-羟基维生素D [25(OH)D] 水平为标志），这在CKD患者中也很常见。低或正常低的血清钙水平将继发性甲状旁腺功能亢进与原发性甲状旁腺功能亢进区分开来。经历数月至数年的CKD相关继发性甲状旁腺功能亢进后，患者的甲状旁腺会显著增生。在此背景下，肾移植会迅速降低FGF-23水平，恢复正常的1,25(OH)₂D生成，并提供一个能够应对移植后长期存在的PTH过多的肾移植。此时出现的高钙血症称为三发性甲状旁腺功能亢进。它通常是自限性的，但有些患者需要治疗，包括钙受体模拟剂和甲状旁腺切除术。在病例1中，对高钙血症的后续测试显示PTH升高至766pg/mL，与三发性甲状旁腺功能亢进一致，因此正确的选择是(b)。

病例2：

一名24岁男性患者因倦怠、恶心、虚弱和意识混乱而就诊。患者既往无病史，但在18岁时被告知血压偏高。双亲均有高血压，祖母有肾衰竭病史。实验室检查结果显示钠142 mmol/L，钾6.4 mmol/L，肌酐14.4 mg/dL，血尿素氮（SUN）182 mg/dL，磷酸盐10.2 mg/dL，钙6.5 mg/dL，白蛋白3.9 g/dL，碳酸氢盐9 mEq/L。肾脏超声显示小而有瘢痕的肾脏。由于患者有尿毒症状，开始血液透析治疗，但在首次透析3小时后，患者出现了癫痫发作。

问题2：导致癫痫的最可能原因是什么？

(a) 尿毒性脑病
(b) 严重的高磷血症
(c) 纠正代谢性酸中毒
(d) 潜在的肾脏-神经系统综合征

答案详解：

低钙血症的症状：低钙血症的表现可以从轻微且无症状到严重且危及生命。急性低钙血症可引起手足搐搦、癫痫、QT间期延长和心力衰竭。慢性低钙血症可能导致骨质疏松、龋齿、基底神经节钙化、白内障和其他眼科表现。

诊断

低钙血症的广泛生理原因包括甲状旁腺功能低下、假性甲状旁腺功能减退（即靶器官对PTH的抵抗）、1,25(OH)₂D不足或抵抗，或钙的隔离，例如在胰腺炎、横纹肌溶解症、肿瘤溶解综合征、饥饿骨综合征以及乙二醇中毒的情况下。此外，严重的低镁血症也是一种模拟甲状旁腺功能低下的状态，因为镁是PTH分泌和作用的必需辅因子。

原因分类：

1. 低效或无效的PTH：

• 甲状腺切除术后

• 甲状旁腺切除术后

• 放射治疗后

• 饥饿骨综合征

• 自身免疫性疾病

• 遗传因素

• HIV感染

• 维生素D缺乏

• 维生素D抵抗

• 高磷血症

• 肿瘤溶解综合征

• 急性胰腺炎

• 乙二醇中毒

• 急性呼吸性碱中毒

• 成骨性转移

• 双膦酸盐

• 西那卡塞

• 埃替卡塞

• 螯合剂：EDTA、枸橼酸

• 福斯卡奈

• 苯妥英钠

• 氟中毒

• 地诺单抗

• 降钙素

在排除伪性低钙血症（如伪性高钾血症或低钠血症）后，应通过检测游离钙并非仅依赖白蛋白校正来确认真正的低钙血症。伪性低钙血症比伪性高钾血症或低钠血症少见，但两种基于钆的造影剂（gadodiamide和gadoversetamide）已知会干扰比色法测定钙，可能导致伪低结果。一旦确诊低钙血症，进一步检查应包括血清镁和PTH。如果通过镁补充纠正低钙血症，则提示低镁血症为病因。低钙血症伴随低或“不合适的正常”PTH提示甲状旁腺功能减退，而升高的PTH则提示慢性肾病、维生素D缺乏或假性甲状旁腺功能减退。

饥饿骨综合征是甲状旁腺切除术后发生的情况，主要见于透析中的肾功能衰竭患者或肾移植后患者。大多数接受甲状旁腺切除术的患者会出现轻微的自限性低钙血症，而患有饥饿骨综合征的患者则可能出现严重的症状性低钙血症，且持续时间较长。该综合征被认为是由于长期严重的甲状旁腺功能亢进所致，导致骨骼长期脱矿。当通过甲状旁腺切除术急性逆转PTH对骨的影响时，快速的成骨细胞介导的钙、磷、镁吸收速度超过破骨细胞介导的骨吸收，导致低钙血症、低磷血症和低镁血症。饥饿骨综合征中也常见高钾血症，但机制尚不明确。

病例2的回顾

未治疗的肾功能衰竭可能导致严重的低钙血症，这通常是由于长期1,25(OH)₂D缺乏以及严重的高磷血症。然而，由于长期肾衰竭导致的严重代谢性酸中毒，有助于维持游离钙水平，这是通过缓冲蛋白质的氢离子结合位点，从而减少白蛋白结合钙的能力。在这种情况下，透析可以快速提高pH值，释放白蛋白上的氢离子，使其带负电的残基暴露，从而结合钙，导致游离钙迅速下降（在本例中降至0.49 mmol/L）；进而引发癫痫发作，因此正确答案是(c)。

透析失衡综合征也可能因血清尿素浓度的迅速降低而导致癫痫。在长期未治疗的肾功能衰竭患者中，尤其是合并严重代谢性酸中毒和低钙血症的情况下，可以通过初始的低效透析来降低进一步降低游离钙的风险。这种方法使用较低的血流速率、较短的时间以及高钙透析液（3.0至3.5 mEq/L）。每摩尔二价钙相当于2 mEq，因此3.0至3.5 mEq/L的透析液相当于血清游离钙水平为1.50至1.75 mmol/L。使用这些透析液可最大限度地将钙从透析液转移到患者循环系统中，从而降低低钙血症的风险。

病例3：

一名44岁男性因车祸受伤入院，既往有酒精性肝病病史，入院时表现为休克、腹腔积血、肝脏裂伤、无尿性急性肾损伤（AKI）、高钾血症和严重的阴离子间隙代谢性酸中毒。患者开始接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）。由于出血，采用柠檬酸区域抗凝而非肝素以维持CRRT回路的通畅。在CRRT的第3天，高钾血症和阴离子间隙闭合后，患者的血流动力学恶化，尽管血清钾水平正常，但阴离子间隙性酸中毒复发。

问题3：以下哪种模式最能反映该患者当前的临床状态？

(a) 总钙增加；离子钙减少
(b) 总钙增加；离子钙增加
(c) 总钙减少；离子钙减少
(d) 总钙减少；离子钙增加

答案详解：

严重疾病中的钙

在住院患者中，医源性低钙血症常见。肾科医生遇到的急性低钙血症的常见原因之一是柠檬酸积聚引起的低钙血症，这通常出现在大量输血的情况下——因为储存的血液制品中使用了柠檬酸作为抗凝剂——或者在接受CRRT的患者中使用区域性柠檬酸抗凝。钙是凝血级联反应正常功能的重要辅因子，柠檬酸通过其对二价钙离子的高亲和力来螯合钙。因此，当全身抗凝禁忌时，如创伤情况下，柠檬酸可用作CRRT回路中的区域性抗凝剂。

病例3的回顾

在区域性柠檬酸抗凝中，预过滤柠檬酸输注用于将离子钙水平降低至足以实现有效抗凝的水平（离子钙<0.35 mmol/L）。另一个后过滤的钙输注用于恢复正常的循环离子钙浓度。当CRRT中使用的柠檬酸超过肝脏将其转化为碳酸氢盐的能力时，就会发生柠檬酸积聚，这在肝病患者中最为常见。当柠檬酸过多时，可能会导致离子钙显著下降，但总钙水平会增加，因为总钙检测包括了离子钙和柠檬酸螯合的钙；因此正确答案为(a)。

在接受CRRT的患者中，使用总钙与离子钙的比值可以检测柠檬酸积聚的早期迹象。当总钙以mg/dL计量、离子钙以mmol/L计量时，若比值大于10，或当总钙和离子钙均以mmol/L计量时，比值大于2.5，提示柠檬酸积聚。在CRRT患者中也应监测阴离子间隙，因为柠檬酸积聚作为一种“未计入的阴离子”会增加阴离子间隙，如当前病例中所示，伴随高的总钙-离子钙比值。

病例4：

一名47岁男性因发热、体重减轻和夜间盗汗而就诊。他有HIV病史，并且已知不遵从药物治疗，18个月前失去随访。在检查中发现他有广泛的淋巴结病和肝脾肿大。实验室检查结果为血红蛋白11.4 g/dL，白细胞计数13,690个/mm³，CD4计数200个/mm³，肌酐1.4 mg/dL，钙11.3 mg/dL，白蛋白2.5 mg/dL，离子钙1.50 mmol/L，PTH <10 pg/mL。

问题4：最可能的诊断是什么？

(a) PTHrP介导的副肿瘤综合征
(b) HIV相关肾病
(c) 真菌感染
(d) 过敏性间质性肾炎

答案详解：

维生素D中毒是导致高钙血症的重要非PTH依赖性原因。维生素D是一种脂溶性激素，主要负责肠道对钙的吸收，部分负责磷的吸收。维生素D的前体通过皮肤在紫外线辐射的作用下从胆固醇合成，或通过膳食补充剂摄入。

图4 维生素D的合成与降解

维生素D在皮肤中通过胆固醇在紫外线B（UVB）照射下合成，也可通过植物和真菌来源的麦角钙化醇摄入。胆骨化醇和麦角钙化醇在肝脏中羟化，转化为其储存形式25-羟基维生素D。在肾脏中，25-羟基维生素D通过CYP27B1（1α-羟化酶）转化为维生素D的最活跃形式1,25-二羟基维生素D。甲状旁腺激素（PTH）促进CYP27B1的作用，将25-羟基维生素D转化为1,25-二羟基维生素D，而成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）则抑制CYP27B1。CYP24A1（24-羟化酶）是一种分解酶，将1,25-二羟基维生素D降解为其不活跃形式1,24,25-三羟基维生素D。CYP24A1也将25-羟基维生素D转化为不活跃的24,25-二羟基维生素D，可以通过测量该物质来评估CYP24A1的活性。与对CYP27B1的相反作用相同，PTH抑制CYP24A1，而FGF-23则刺激CYP24A1。

肾脏主要负责将25(OH)D转化为1,25(OH)2D，这是维生素D最活跃的形式，因为它对维生素D受体（VDR）具有最高的亲和力。25(OH)D也可以激活VDR并引起高钙血症，但与1,25(OH)2D相比，需要显著更高的浓度。25(OH)D转化为1,25(OH)2D的过程受PTH（类似“油门”增强维生素D的活化）和FGF-23（类似“刹车”抑制维生素D活化）的对立作用的调控。

1,25(OH)2D在钙和磷平衡中的主要作用包括通过上调钙转运蛋白（如钙结合蛋白和瞬时受体电位香草酸亚家族成员6，TRPV6）刺激肠道钙吸收。1,25(OH)2D还通过上调1,25(OH)2D诱导的NaPi-2b促进肠道磷吸收；然而，大部分肠道磷吸收是通过不依赖于1,25(OH)2D的旁细胞通道完成的。形成反馈回路的是，1,25(OH)2D通过直接结合在甲状旁腺中的VDR抑制PTH，并通过增加血清钙间接抑制PTH。另一个反馈回路中，1,25(OH)2D直接刺激FGF-23。最后一个反馈回路中，1,25(OH)2D通过刺激CYP24A1加速其自身的降解。这三个反馈机制降低了1,25(OH)2D的水平。

维生素D中毒可能是外源性或内源性的。外源性维生素D中毒可能由于摄入过量的胆骨化醇、麦角钙化醇、25(OH)D、1,25(OH)2D或用于治疗牛皮癣的外用维生素D类似物钙泊三醇引起。由外源性1,25(OH)2D引起的高钙血症在停药后通常会迅速缓解，因为1,25(OH)2D的半衰期较短。由胆骨化醇、麦角钙化醇或25(OH)D过量摄入引起的高钙血症则持续时间较长，因为它们的半衰期比1,25(OH)2D长。

病例4回顾

内源性维生素D过多症最常见于淋巴瘤或产生外源性1,25(OH)2D的肉芽肿性疾病。巨噬细胞表达1α-羟化酶（CYP27B1），可将25(OH)D转化为活性形式的1,25(OH)2D。最初，过量的1,25(OH)2D通过增加肠道吸收引起适度的血钙升高。在肾小球滤过率（GFR）足够的情况下，肾脏可以通过尿液排泄多余的钙，从而引起高钙尿症。如果肉芽肿病的负担超过了肾脏排钙的能力，或如果出现一些肾功能损害——例如，因肾前性氮质血症或肾小管间质肉芽肿病——显性高钙血症就会发生。这种病理机制可见于结节病、铍病、干燥综合征、克罗恩病、其他肉芽肿性疾病，以及由分枝杆菌感染和弥漫性真菌感染（如曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、巴拉球孢子菌病和组织胞浆菌病）引起的感染。

根据临床病史和确认性检查（显示显著升高的血清1,25(OH)2D水平为113 pg/mL），该患者的表现符合感染性病因，如弥散性真菌感染，选择(c)为正确答案。HIV可通过易感染弥散性肉芽肿性疾病或淋巴瘤而与高钙血症相关，但HIV相关性肾病不会直接导致高钙血症。

遗传性高钙血症的原因

病例5：一位24岁的未产妇女在妊娠28周时被转诊，因其在20周的产前检查中发现无症状的高钙血症。她的病史中有两次肾结石发作，但没有高钙血症的病史。她仅服用产前维生素。家族史显示其父亲和兄弟有肾结石病史。体格检查无明显异常。实验室检查结果显示：钙12.2mg/dL，磷酸盐3.2mg/dL，PTH<10pg/mL，25(OH)D水平正常，1,25(OH)2D 236pg/mL（偏高）。

问题5：该患者最可能存在哪个基因的突变？

选项： 

(a) CYP24A1
(b) CYP27B1
(c) NCC
(d) SLC34A3

病例5的回顾
CYP24A1（24-羟化酶）是主要负责降解维生素D代谢产物的酶。CYP24A1将25(OH)D转化为不活跃的24,25-二羟基维生素D，并将1,25(OH)2D转化为1,24,25-三羟基维生素D。与CYP27B1（1α-羟化酶）一样，PTH和FGF-23对CYP24A1介导的1,25(OH)2D的失活具有相反的影响：PTH抑制CYP24A1，而FGF-23则刺激CYP24A1。

CYP24A1的失活突变会导致婴儿期高钙血症，表现为严重的高钙血症、呕吐和生长发育障碍。CYP24A1致病突变的携带者在没有压力因素（如妊娠）时可能无症状并维持正常血钙水平。在妊娠期间，肾脏和胎盘中的CYP27B1表达增加，以支持发育中的胎儿骨骼对矿物质的需求。由于内源性1,25(OH)2D的生成增加，肠道钙吸收比妊娠前增加一倍。妊娠期间1,25(OH)2D的增加可能会揭示CYP24A1的基因缺陷，正如该患者的情况一样。缺乏24-羟化酶活性延长了1,25(OH)2D的半衰期和作用，导致1,25(OH)2D依赖的高钙血症、高钙尿症和肾结石风险增加。1,25(OH)2D和25(OH)D水平可变升高，而24,25D水平及其与25(OH)D的比值由于CYP24A1缺乏而极低。对于该患者，正确答案是(a)：全外显子组测序确认存在CYP24A1已知的致病性失活突变。

错误选项解析
在该病例中，CYP27B1（编码1-α羟化酶）的失活突变会阻止1,25(OH)2D的合成，导致低钙血症和维生素D依赖性佝偻病。NCC的失活突变会导致Gitelman综合征，表现为低镁血症、低钾血症和低钙尿症，但不会导致高钙血症。SLC34A3的失活突变会导致遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿症、肾结石，有时也会导致由于1,25(OH)2D过多而引起的高钙血症，但其主要特征是由于肾脏磷流失导致的低磷血症。

磷稳态的维持

病例6：一位25岁女性因月经过多引起的缺铁性贫血，血红蛋白为8.2g/dL，接受了口服铁剂治疗。六个月后，因便秘及持续低铁蛋白和转铁蛋白饱和度，她接受了750mg铁碳羧麦芽糖静脉输注，随后一周再接受了750mg的输注。第二次输注后两天，她出现了严重的虚弱、思维迟钝和广泛的痉挛。她的血红蛋白升至10.1g/dL，但血清磷酸盐水平为0.9mg/dL。她接受了静脉和口服磷酸盐补充治疗。两个月后，血红蛋白升至11.5g/dL，停用磷酸盐补充剂后血清磷酸盐水平为2.9mg/dL，但她仍然有月经过多。六个月后，她因反复的缺铁性贫血，血红蛋白降至8.1g/dL，血清磷酸盐保持正常。

问题6：最好的治疗她缺铁性贫血的方法是什么？

选项： 

(a) 皮下注射促红细胞生成剂
(b) 再次进行铁碳羧麦芽糖静脉输注
(c) 使用另一种静脉铁剂
(d) 口服铁剂

磷的生理功能

磷稳态对多种细胞过程至关重要，包括核酸和三磷酸腺苷（ATP）的合成、细胞信号传导、磷脂双分子层的完整性以及骨骼健康。体内80%至85%的磷存在于骨骼中，14%位于细胞内，1%在细胞外液中。饮食中的磷酸盐通过被动的旁细胞和主动的跨细胞运输在十二指肠和空肠被吸收。旁细胞吸收占主导地位，尤其是在磷酸盐水平正常时。当血清磷酸盐水平较低且1,25(OH)2D水平升高时，1,25(OH)2D诱导的NaPi-2b转运蛋白增加磷酸盐的跨细胞吸收。

典型的饮食摄入量为800-1,200mg/天，其中大约三分之二被吸收，但不同来源的磷酸盐吸收率不同。动物蛋白和乳制品来源易于吸收，而大部分植物磷酸盐存在于植酸中，人体肠道因缺乏植酸酶而难以吸收。食物添加剂中的无机磷最易被吸收。因此，富含加工食品的饮食会导致摄入和吸收远远超出生理需求的磷酸盐。

肾脏对磷的处理

肾脏对磷的排泄能力极其高效。健康的肾脏在血清磷酸盐稍微升高的情况下即可每日排泄高达4,000mg的磷酸盐。大部分循环磷酸盐在肾小球中被过滤，其中大部分在近端小管（PCT）中被重吸收。健康个体在正常饮食下的磷的尿排泄比例通常少于15%。在近端小管的顶膜上表达的三种钠-磷酸盐协同转运蛋白NaPi-2a、NaPi-2c和PiT-2负责磷的重吸收。FGF-23或PTH的增加会导致NaPi-2a和NaPi-2c从顶膜回收，从而增加尿磷排泄。相比之下，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂可以在近端小管增加磷重吸收，导致磷酸盐轻微升高。

图5 近端小管中的磷酸盐转运机制
在近端小管中，磷酸盐通过跨细胞转运途径被重吸收。三种钠-磷酸盐协同转运蛋白（NaPi-2a、NaPi-2c和PiT-2）将磷酸盐从管腔输送到细胞内。随后，磷酸盐通过一个未知的基底侧转运蛋白从细胞中转出。FGF-23与FGF受体-klotho（Kl）复合体的结合以及PTH与PTH1R的结合会通过下调NaPi-2a和NaPi-2c的顶膜表达，抑制磷酸盐的重吸收。

慢性肾病（CKD）中的磷稳态
在慢性肾病患者中，随着GFR下降，磷酸盐的过滤量相应减少。在CKD早期，FGF-23水平的上升通过减少NaPi-2a和NaPi-2c的表达维持正常的血清磷酸盐水平，从而增加磷酸盐的分数排泄率。FGF-23介导的1,25(OH)2D水平下降导致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH水平的升高进一步促进肾脏磷酸盐排泄。由于这些CKD的适应性变化，只有当GFR严重降低，超过了FGF-23和PTH的补偿作用时，才会出现高磷血症。

低磷血症
轻度低磷血症通常无症状，但严重低磷血症会导致细胞ATP耗竭，引起广泛的骨骼肌无力、呼吸肌无力（可导致呼吸衰竭）和心肌无力（可导致心力衰竭）。其他严重并发症包括近端肌无力、吞咽困难、肠梗阻、横纹肌溶解、溶血以及神经症状，如感觉异常、谵妄、全身性癫痫发作和昏迷。慢性低磷血症可导致严重的骨和牙齿脱矿化，导致佝偻病或骨软化症，具体取决于发生年龄与骨骺闭合的时间关系。

诊断
低磷血症的原因可能包括细胞外磷酸盐向细胞内的重新分布或肾脏的过度排泄；肠道对磷酸盐吸收减少可能会加重由其他原因引起的低磷血症，但很少单独导致低磷血症。24小时尿磷排泄量或随机尿磷分数排泄率的测量有助于判断低磷血症是由肾脏磷酸盐丢失还是由其他原因（如跨细胞转运）引起的。由于肾脏能够有效重吸收少量磷酸盐，在低磷血症的情况下，尿磷排泄>100mg/天是不正常的，表明存在肾性磷浪费。同样，低磷血症的磷分数排泄率（100 × [尿磷 × 血清肌酐 / 血清磷 × 尿肌酐]）应低于20%；若升高超过20%，则确认存在肾性磷浪费。

低磷血症的原因

1. 肠道丢失：摄入不足、慢性腹泻、脂肪泻、镁和铝基抗酸剂、烟酸摄入

2. 细胞内重新分布：再喂养综合征、糖尿病酮症酸中毒的治疗、非酮性高血糖的治疗、急性呼吸性碱中毒、饥饿骨综合征

3. 肾性丢失：甲状旁腺功能亢进、肾移植后、Fanconi综合征、X连锁低磷性佝偻病、肿瘤诱导性骨软化症、静脉铁剂、NPT2a和NPT2c突变、乙酰唑胺、酪氨酸激酶抑制剂、VEGF抑制剂、mTOR抑制剂、密集透析和CRRT

大多数慢性低磷血症病例是由于肾性磷浪费，通常由过量的FGF-23或PTH引起。当低磷血症是由PTH介导时，伴有高钙血症，这是PTH过量的主要后果。在没有高钙血症的情况下，由于肾性磷浪费引起的低磷血症提示可能存在原发性FGF-23过量。

肿瘤诱导性骨软化症（TIO）是一种由异位FGF-23分泌引起的罕见副癌综合征，表现为低磷血症、骨痛、骨折和肌无力。尽管与癌症相关的TIO病例增加，但TIO最常由良性间叶瘤引起，其体积较小，往往难以定位和切除。可以通过CT、MRI、功能成像（如镓-68 Dotatate PET和奥曲肽闪烁显像）以及主要静脉床的取样并测试FGF-23“步增”来定位这些肿瘤。如果肿瘤成功定位并切除，症状通常会迅速缓解。当无法定位或切除肿瘤（例如，转移性癌症）时，布洛舒单抗（一种抗FGF-23单克隆抗体）是一种有效但昂贵的替代方案。

病例6回顾通过未知机制，静脉注射铁碳羧麦芽糖会导致FGF-23的生物活性水平急剧增加，从而引起超过50%的患者发生低磷血症。随机临床试验证明，其他铁剂如Ferumoxytol、铁德利麦糖、铁蔗糖和铁右旋糖酐与铁碳羧麦芽糖相比，严重低磷血症的风险显著降低。磷酸盐水平通常在1至3个月内恢复，但部分患者在接受单次铁碳羧麦芽糖治疗后，可能会持续3-6个月的低磷血症。反复用药可能导致长时间的低磷血症，并可伴随严重的肌肉骨骼并发症，包括骨软化症和骨折。对于曾经因铁碳羧麦芽糖导致低磷血症的患者，正确的选择是（c）：建议采用除铁碳羧麦芽糖以外的其他静脉铁制剂来治疗反复的缺铁性贫血，以避免再次发生低磷血症。

高磷血症
案例7： 一名46岁女性被诊断为急性髓系白血病，接受阿糖胞苷和多柔比星治疗。在化疗的第1天，其实验室检测结果显示钠142 mmol/L，钾4.1 mmol/L，血尿素氮（SUN）32 mg/dL，肌酐0.7 mg/dL，钙9.4 mg/dL，磷酸盐3.2 mg/dL，白蛋白3.9 g/dL。第2周治疗中并发误吸性肺炎，需插管7天。为治疗葡萄球菌性肺炎和可能的侵袭性念珠菌病，她接受了万古霉素和脂质体两性霉素B治疗。在入院第21天的实验室检测显示钠144 mmol/L，钾4.9 mmol/L，血尿素氮42 mg/dL，尿酸6.8 mg/dL，肌酐1.2 mg/dL，钙9.3 mg/dL，磷酸盐9.7 mg/dL，白蛋白2.3 g/dL。
问题7：该患者高磷血症的最可能原因是什么？
(a) 两性霉素B
(b) 化疗引起的甲状旁腺功能减退症
(c) 不活动
(d) 肿瘤溶解综合征
答案： (a)

急性高磷血症

急性高磷血症可能威胁生命，主要通过引发严重的低钙血症而发生危险。钙-磷沉积可能在肾脏、心脏、关节和血管中形成。急性发作的钙-磷沉积可导致肾小管和间质的严重急性肾损伤（AKI），从而加剧高磷血症。

急性高磷血症可能由磷负荷增加或磷从细胞内向细胞外快速转移引起。既往或同时存在的肾小球滤过率（GFR）下降会加剧这些机制，因为滤过减少，排泄磷的能力减弱。在肾功能衰竭时，磷的排泄能力逐渐受限，使患者容易发生急性高磷血症。

导致高磷血症的原因

• 急性磷负荷：磷酸盐泻药、磷苯妥英钠

  细胞内重新分布：横纹肌溶解、肿瘤溶解综合征、严重乳酸酸中毒、严重酮症酸中毒

  肾排泄减少：晚期肾衰竭、甲状旁腺功能减退症、维生素D中毒、家族性肿瘤钙化症、肢端肥大症、双膦酸盐、FGF受体抑制剂

  肿瘤溶解综合征是紧急高磷血症最常见的原因之一。它发生在肿瘤细胞大量裂解之后，可能是自发的，但更常见的是由于对高增殖性肿瘤（如高级别淋巴瘤或白血病）进行细胞毒性治疗所引发。急性细胞裂解会导致大量钾、核酸和磷从细胞内释放，结果引起高钾血症、高尿酸血症和高磷血症，伴随继发性低钙血症。横纹肌溶解，特别是在伴随急性肾损伤（AKI）时，也可能由于肌肉细胞的裂解而引发类似的变化。

  
  

  慢性高磷血症

  在没有肾功能衰竭的情况下，甲状旁腺功能减退（或假性甲状旁腺功能减退）和成纤维细胞生长因子23（FGF-23）缺乏或FGF-23作用受损会导致高磷血症，因为这会通过增加近端小管中钠-磷协同转运蛋白的表达而增加过滤磷的肾小管重吸收。当高磷血症是由于甲状旁腺激素（PTH）不足引起时，它通常伴随低钙血症，这是PTH缺乏的主要后果。高磷血症是FGF受体抑制剂（如治疗尿路上皮癌的厄达非替尼、治疗胆管癌的培米替尼和英非替尼）的一类作用，它们通过阻断FGF-23在肾小管的作用来导致高磷血症。与过量1,25(OH)2D（如肉芽肿疾病）所致的紊乱相似，这些药物和其他FGF-23缺乏相关的疾病也会因FGF-23无法抑制1,25(OH)2D水平而引发高尿钙症，有时甚至会引起高钙血症。

  其他药物引起的高磷血症包括磷苯妥英、双膦酸盐和含磷酸钠的泻药。在慢性肾病（CKD）患者中，这些药物的使用必须极为谨慎，因为它们有可能引发危及生命的高磷血症和急性肾损伤。当然，慢性高磷血症最常见的原因是肾功能衰竭，在这种情况下，持续的饮食性磷吸收和PTH介导的骨吸收导致进入循环系统的磷超过肾脏排泄加上常规透析清除的量（每日强化透析可以去除大量的磷）。

  
  

  诊断

  由于肾脏是唯一一个能调节磷排泄的途径，在高磷血症患者中定量尿磷排泄的实用性不大；在这种情况下，任何测量到的尿磷排泄量都不足够。因此，诊断应重点在于确定为何肾脏未能排出磷负荷，以及找出任何磷负荷的来源。通常，通过病史、体格检查和基本的实验室检测（包括血清钙）即可确定高磷血症的机制；偶尔需要进行辅助检测PTH、1,25(OH)2D和FGF-23水平以明确具体的诊断。

  
  

  案例7回顾

  缺乏高钾血症、高尿酸血症和低钙血症排除了肿瘤溶解综合征的可能性。该患者的高磷血症实际上是由脂质体两性霉素B引起的伪高磷血症，因为该药物会干扰实验室分析仪并导致磷读数的假性升高，因此正确答案为(a)。由于相同的机制，伪高磷血症还可见于多发性骨髓瘤、溶血、高脂血症，以及被肝素或阿替普酶污染的样本中。如果怀疑伪高磷血症，可采用其他磷测定方法。

镁稳态
案例8： 一名55岁女性，无既往病史，被诊断为转移性结直肠癌。为缓解症状，她接受了叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗。三个月后，影像学显示疾病进展，改用西妥昔单抗。八周后，她因极度虚弱无法行走被送往急诊。体格检查发现Chvostek和Trousseau征阳性。实验室结果显示钠128 mEq/L，钾3.0 mEq/L，血尿素氮18 mg/dL，肌酐1.1 mg/dL，钙6.0 mg/dL，磷酸盐4.2 mg/dL，白蛋白3.4 g/dL，低离子化钙0.68 mmol/L。CT扫描显示无进一步疾病进展。
问题8：该患者的下一步有用的检查是什么？
(a) 1,25(OH)2D水平
(b) 甲状旁腺激素（PTH）水平
(c) 镁水平
(d) 尿钙

镁的代谢

镁是体内第四丰富的阳离子，具有多种重要的生理功能，包括骨骼、蛋白质和DNA的合成，以及神经和肌肉功能的调节。它参与多种酶反应，并有助于调节激素，如甲状旁腺激素（PTH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇。

镁通过旁细胞途径和跨细胞途径从肠道吸收。旁细胞途径是被动的，由浓度梯度驱动，而跨细胞途径则由瞬时受体电位阳离子通道M亚家族成员6（TRPM6）和成员7（TRPM7）促进。镁主要储存在骨骼中，以羟基磷灰石晶体的形式存在。

肾脏对镁的处理

只有20%-25%的镁在近端小管中被重吸收。大部分的重吸收发生在亨利袢的厚升支（TAL），通过紧密连接的上皮细胞之间的旁细胞途径进行（见图6）。镁的转运受克劳丁16和克劳丁19的帮助。与钙一样，镁的转运依赖于由NKCC2转运体的活动和钾通过ROMK通道回漏到小管腔产生的跨上皮电压。这导致小管腔呈正电荷，而小管细胞呈负电荷的电化学梯度，从而驱动镁的旁细胞重吸收。当镁水平较高时，克劳丁14会减少该旁细胞途径的通透性，从而增加尿镁的排泄。克劳丁16和19的突变会导致遗传性的镁流失，而袢利尿剂则通过抑制NKCC2导致获得性的镁重吸收减少。

最后 10% 的镁吸收发生在 DCT 中，其中 TRPM6 通道介导跨细胞吸收，决定最终尿镁排泄量。上皮生长因子受体 (EGFR) 的激活会增加管腔膜中 TRPM6 的存在。

图6 肾小管中镁的转运

（A）镁的重吸收主要在亨利袢的厚升支（TAL）通过旁细胞途径完成，由克劳丁16和克劳丁19协助实现。与钙类似，镁的重吸收依赖于由NKCC2的活动和ROMK将钾回漏至管腔所产生的跨上皮电压梯度。在高镁血症的情况下，克劳丁14会干扰克劳丁16和克劳丁19，降低镁的旁细胞通透性。

（B）在远曲小管（DCT），TRPM6促进了镁的跨细胞重吸收。由于钠氯协同转运体（NCC）通过盐重吸收产生的中性电化学效应，通过顶端钾通道Kv1.1将钾挤出至管腔，形成了有利于镁重吸收的电化学梯度。镁随后通过基底膜的SLC41A1转运器通过细胞排出。图由Biorender创建。缩写：EGFR，上皮生长因子受体；NCC，钠氯协同转运体；NKCC2，钠-钾-氯协同转运体2；ROMK，肾外髓钾通道；SLC8A1，溶质载体家族8成员A1；TRPM6，瞬时受体电位阳离子通道M亚家族成员6。

低镁血症

低镁血症在医院中极为常见，影响到所有住院患者的12%，而在重症监护病房中，这一比例高达60%。严重的低镁血症会引发肌无力、手足搐搦症、意识混乱、癫痫、心律失常和心力衰竭。许多这些并发症与伴随的低钙血症和低钾血症有关。

与其他离子不同，低镁血症很少由于细胞内转移引起，大多数情况是由于胃肠道或肾脏的流失（见表4）。胃肠道流失可能由于过多的上消化道或下消化道分泌物所致，但腹泻中含有更高浓度的镁，因此更常见。质子泵抑制剂（PPI）通过减少TRPM6和TRPM7介导的吸收，降低了肠道对镁的吸收，因其在广泛人群中的使用，PPI是低镁血症的常见原因之一。

肾脏中的镁流失可以由多种原因引起（见表4），包括药物、肾小管功能障碍和遗传性原因，这些原因涉及TRPM6、克劳丁16和克劳丁19的显性和隐性突变，以及因钠氯协同转运体（NCC）失活突变引起的Gitelman综合征。影响镁在TAL旁细胞转运的疾病（如伴有高钙尿症和肾钙质沉着症的家族性低镁血症）可能伴有高钙尿；而影响跨细胞受体的疾病可能表现为单纯低镁血症或类似Gitelman综合征的低钙尿家族性低镁血症。

表4 低镁血症的原因

胃肠道流失

• 腹泻

• 呕吐

• 质子泵抑制剂

肾脏流失

• 药物引起

• 氨基糖苷类

• 两性霉素B

• 顺铂

• 钙调磷酸酶抑制剂

• 地高辛

• 五胺

• 针对FGF受体的抗体

• 遗传性

• Gitelman综合征

• Bartter综合征

• EAST综合征

• 家族性高钙尿症伴肾钙质沉着症（FHHNC）

• HNF1B突变

• Na-K-ATP酶突变

• ROMK突变

• 获得性肾小管功能障碍

• 肾移植后

• 高钙血症

• 酗酒

• 急性肾小管坏死后

病例8回顾

抗EGFR单克隆抗体（如帕尼单抗和西妥昔单抗）会导致肾镁流失，引起低镁血症。严重的低镁血症会导致低钙血症，因为甲状旁腺依赖镁来合成和分泌PTH。此外，PTH的末端器官效应也需要镁的支持，因此低镁血症导致的低钙血症是由于甲状旁腺功能减退和PTH抵抗，仅靠钙或维生素D无法纠正。低钙血症的解决需通过镁补充，因此对于顽固性低钙血症，正确的选择是(c)：应检测血清镁水平并进行镁补充。

原文链接：

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(23)00772-2/fulltext