UPD形成的常见机制 (含示意图)

健康   2024-11-20 09:17   中国香港  


复习一下:减数分裂可能是真核生物最为独创的“发明”
减数分裂不分离产生非整倍体
单亲二体(UPD) 经常发生吗?
单亲二体相关印记疾病的产前诊断与遗传咨询专家共识 (2024年)
临床遗传学中的单亲二体——临床医师和患者指南(2014年英文版)

单亲异二体(heterodisomy, UPhD):两条染色体来自同一亲本的两条同源染色体。

单亲同二体(isodisomy, UPiD):两条染色体来自同一亲本的同一染色体。UPiD会使杂合的隐性基因变异成为纯合。

复合型单亲二体(mix-UPD, mixture of heterodisomy and isodisomy)部分表现为单亲同二体,部分表现为单亲异二体。

片段性单亲二体(segmental UPD, seg-UPD):染色体的一部分表现为UPD。

单体自救



单体自救(monosomy rescue)减数分裂出现错误的精子(卵子)和卵子(精子),即缺体配子(nullisomy gamete)与正常配子结合形成染色体单体受精卵,在胚胎早期的有丝分裂过程中,染色体只复制不分离,产生的染色体数目正常,但两条染色体均来源于一个亲本的胚胎。
单体自救比三体自救更罕见。
类型:UPiD
起源:减数分裂(meiosis)
嵌合情况:虽然单体细胞系具有胚胎致死性,嵌合体不太可能出现,但有些低比例单体细胞嵌合也可能存活(X、21、7、22),必要时候也可考虑单体和UPiD嵌合情况
对人类自然流产物的分析表明,早期发育胚胎中的大多数非整倍体(三体或单体)是由母体卵母细胞减数分裂期间发生的错误引起,而父源减数分裂错误的贡献不到10%。这种偏倚可能是由于卵子发生过程中减数分裂的复杂性,以及减数分裂过程中极长时间的停滞,从而造成分裂错误容易发生。然而,在发育到卵裂期的胚胎中,观察到母亲和父亲对单体的贡献是相等的。在PGT胚胎的早期发育中,单体相对常见(PMID: 35313946)

三体自救



三体自救(trisomy rescue)减数分裂出现错误,形成二体的精子(卵子)和正常的卵子(精子),即体配子(disomy gamete)与正常配子结合形成染色体三体受精卵,在胚胎早期有丝分裂过程中失去一条染色体,留下的两条染色体均来自一个亲本。
小的额外标记染色体(small supernumerary marker chromosomes, sSMC)的形成机制之一可能是三体自救过程中形成UPD。


以卵母细胞减数分裂的22号染色体未分离为例

发生三体自救,存在三体和UPD嵌合的示意图


不考虑同源染色体交叉互换

类型:UPhD
起源:减数分裂Ⅰ(meiosis)
嵌合情况:可能存在三体和UPD嵌合
类型:UPiD
起源:减数分裂Ⅱ(meiosis)
嵌合情况:可能存在三体和UPD嵌合
考虑同源染色体交叉互换


发生同源染色体交叉互换前提下,减数分裂Ⅰ不分离

发生三体自救的示意图

发生同源染色体交叉互换前提下,减数分裂Ⅱ不分离

发生三体自救的示意图

类型:UPhD或mix-UPD
起源:减数分裂(meiosis)
嵌合情况:可能存在三体和UPD嵌合
配子互补
配子互补(gamete complementation):缺体配子与二体配子受精,即缺体配子(nullisomy gamete)与体配子(disomy gamete)形成二倍体受精卵。
不考虑同源染色体交叉互换


不考虑同源染色体交叉互换,配子互补机制示意图

类型:UPhD
起源:减数分裂Ⅰ(meiosis)
嵌合情况:嵌合
类型:UPiD
起源:减数分裂Ⅱ(meiosis)
嵌合情况:嵌合
考虑同源染色体交叉互换


考虑同源染色体交叉互换,配子互补机制示意图
类型:UPhD或mix-UPD
起源:减数分裂(meiosis)
嵌合情况:嵌合

合子后有丝分裂错误


有丝分裂重组,产生seg-UPD

有丝分裂不分离,产生UPiD

合子后有丝分裂错误(post-fertilization mitotic error):正常配子结合形成受精卵后,由于早期胚胎发生染色单体之间的有丝分裂体细胞系重组(somatic recombination),导致染色体末端会存在嵌合片段性UPD。


有丝分裂错误,通常产生嵌合型UPD,即同一个体中同时存在染色体三体细胞、单体细胞、二倍体细胞,染色体二倍体细胞既可为正常细胞,也可为UPD。

UPD嵌合类型和比例,则与胚胎细胞有丝分裂错误发生的时间和“自救”时机有关。

当染色体发生重排或形成小的额外标记染色体(small supernumerary marker chromosomes, sSMC)时,也可造成染色体部分片段发生UPD。


类型:seg-UPD或UPiD
起源:有丝分裂(mitosis)
嵌合情况:存在嵌合


参考文献

Yamazawa K, Ogata T, Ferguson-Smith AC. Uniparental disomy and human disease: an overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C(3):329-334. doi:10.1002/ajmg.c.30270

Kim, K.B., & Ha, J. (2023). Clinical Utility and Reporting of Absence of Heterozygosity in Chromosomal Microarray Analysis. Laboratory Medicine Online.


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