重新利用全麻药物治疗抑郁症(PPT课件)

重新利用全麻药物治疗抑郁症：

麻醉医师在神经精神病学治疗的新领域

敬广霞 翻译

郑州大学附属郑州中心医院麻醉与围术期医学科

Musings from an Unlikely Clinician–Scientist 

一个不太可能的临床科学家的思考

2018 ASA Excellence in Research Award

2018年ASA 优秀研究奖的获得者

Beverley A. Orser, M.D., Ph.D.  Anesthesiology 2019; 131:795–800

作者简介

奥尔瑟博士是多伦多大学特默蒂医学院麻醉与疼痛医学系的教授兼系主任。她还担任国际麻醉研究学会董事会主席，并在加拿大多伦多的桑尼布鲁克健康科学中心从事麻醉医师的实践工作。她的临床研究和倡导工作主要集中在加拿大麻醉领域的患者安全上。奥尔瑟博士共同创立了多个患者安全组织，包括ISMP加拿大（www.ismp-canada.org）、加拿大麻醉师协会质量与患者安全委员会以及围手术期脑健康中心（www.perioperativebrainhealth.com）。

在她的临床前研究中，奥尔瑟博士的实验室深入探讨了麻醉分子机制，包括暴露于麻醉药物后的长期影响。她的团队首次展示了额外突触外GABAA受体的独特药理特性，并确定了这些受体在健康和疾病中的新角色。她的倡导工作显著影响了患者护理，她的发现也带来了专利和潜在的新治疗方法。

奥尔瑟博士的贡献得到了多个奖项的认可，包括美国麻醉学会的卓越研究奖（2018年）、加拿大麻醉师协会的金奖章（2017年）以及达尔豪西大学药理学彼得·德雷赛尔奖（2017年）。她是第一个获得加拿大研究主席的麻醉学家（2003年），并获得了包括澳大利亚和新西兰麻醉医师学院（2014年）、英国和爱尔兰麻醉师协会（2009年）在内的多个国际知名奖项。她是加拿大健康科学院（2013年）、加拿大皇家学会（2018年）的院士，也是多伦多大学麦西学院（2020年）的高级院士。她于2018年当选为美国国家医学院的国际院士，并于2023年被世界麻醉学会认可为该领域的女性先驱和创新者。2022年，她荣获安大略省授予的最高民事荣誉——安大略勋章。

奥尔瑟博士于1981年从女王大学获得医学博士学位，1987年获得加拿大皇家内外科医师学院的院士资格，并于1995年在多伦多大学获得医学科学博士学位。她的临床后学培训包括在不列颠哥伦比亚省的皇家哥伦比亚医院、麦克马斯特大学、牛津大学和多伦多大学完成。

研究概述： 麻醉的发现是医学历史上最重要的突破之一，然而理解这些药物的分子机制却是几个世纪以来的挑战。奥尔瑟博士领导的研究实验室已有二十多年，对麻醉药物如何改变大脑功能做出了重要贡献。她的实验室利用遗传学小鼠模型结合行为研究、电生理学和生化分析，精确地确定麻醉作用在中枢神经系统内的位置和机制。她的研究成果显著推动了针对特定受体的目标定位，实现更为选择性、安全和有效的麻醉方法的最终目标。此外，奥尔瑟博士与非营利组织和政府机构合作，致力于提升每年接受麻醉和手术的2.34亿患者的安全标准。

获奖感言：去年，我有幸进行了2018年美国麻醉学会优秀研究奖讲座的演讲。本文基于那次演讲，并围绕三个问题展开：我为什么选择了麻醉学这个职业？我对研究有何热情？我们都发现了些什么？这是一段激动人心的旅程，通过分享我个人的一些经历，我希望能够鼓励和支持年轻的研究者，并解释一些我们的科学发现，这些发现确定了突触外γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体作为新的治疗靶点。

对麻醉学的兴趣萌芽 我们都曾与深深影响我们职业生涯的导师互动。对我而言，这是在1980年夏天，当我作为最后一年的医学生到达圣卢西亚的圣裘德医院时。三天前，艾伦飓风，一场五级风暴，肆虐该国，造成六人死亡，许多人受伤。

圣卢西亚的圣裘德医院只有一名麻醉学家，Vincent Hughes博士，他被困在岛屿的北端。他无法向南前往医院所在地，因为电线和倒下的树木封锁了道路。医院内情况十分严峻：许多患者急需手术，但无法得到麻醉治疗。

几天后，Hughes博士设法回到医院，并立即掌控局面。他亲自照顾最重病患者，组织手术室，并帮助恢复秩序。观察Hughes博士的工作给我留下了终生的印象，认识到安全麻醉护理的巨大需求，以及麻醉科医生作为临床医生和团队领导者的重要性。

完成医学院和轮转实习后，我参加了为期六个月的家庭医生麻醉学课程，然后前往加拿大北部的贝尔维尔特（纽芬兰，北纬49°93’），一个人口约1300的小镇，服务于岛屿北岸的渔村。临床工作令人兴奋，并激发了我对患者安全和麻醉学科学的终身兴趣。因此，我决定将临床实践专注于麻醉学，并返回安大略省的学术中心完成住院医师培训。

成为科学家 在住院医师培训期间，我与许多杰出的导师一起工作。然而，我最敬佩的导师们有一个共同的看法：学术医生有两个工作任务，即为每个患者提供即时护理和通过产生新知识或最大程度利用现有资源为所有患者建设更美好的未来。

这两个任务的认识引导我到了我的第二个问题：我为什么对研究如此热衷？在住院医师培训的后期，我对研究工作产生了更多兴趣，一个简单的原因是，研究人员似乎是最享受的，无论他们是发起多中心临床试验还是进行临床前研究。我注意到，顶级的研究者们共享了几个令人钦佩的共同特征。他们在工作习惯上坚持不懈，并相信他们的发现有潜力改善数百万人的生活。

他们也表现出非凡的韧性，能够从重复的挑战和失败中重新站起来。John M. Zerwas博士在他2018年的Emery A. Rovenstine纪念讲座中谈到了这种韧性。在他题为“培养下一代领导者”的演讲中，他引用了一句日本谚语：“七次倒下，八次站起来。”正如这句谚语所暗示的那样，成功的研究者——那些能够建立持续研究项目的人——是坚韧不拔的，能够在多次拒绝或失败后重新振作起来。

然而，对我来说，作为一名临床科学家似乎是非常不可能的，因为我认为自己缺乏必要的毅力。此外，在我的家庭中，几乎没有榜样，当然也没有科学家或医生。在安大略省的小镇长大，我们唯一接触到的科学期刊是《How and Why》系列的儿童杂志。尽管如此，在10岁时，我要求并得到了一台玩具显微镜。然而，在我家地下室进行的实验令人无聊，我对科学的兴趣至少暂时消退了。此外，我在高中时表现平平。在八年级时，我们搬到一个非英语社区，我不会说那种语言。我花了很长时间才能在学业上赶上同龄人。

在为这次演讲做准备时，我发现了更重要的一个原因，解释了为什么科研对我来说是一个不太可能的职业选择。要理解这一点，你需要知道我是四个女孩中的一个，还是一对同卵双胞胎。在为这次演讲做准备时，在网上搜索那台第一台玩具显微镜的照片时，我发现所有出现在儿童显微镜盒子上的年轻人都与我一点也不像——他们全都是男孩。我找到了一个女孩在显微镜盒子上的图片，但她只能从“真正”的科学家的背后观察实验。有一个专门为女孩准备的科学工具包，但那是给技术人员的。这种含蓄的信息是，看起来像我这样的人可能会为研究做出贡献，但只能作为技术人员，而不是科学家。正如一句老话说的那样，“你不能成为你看不到的东西。”生物医学研究，甚至医学，直到我上大学几年后才成为职业可能性的范畴。我后来了解到，如果你对工作充满热情，你将找到决心和资源来克服障碍。

尽管医学和科学领域中的包容性和多样性在过去几十年中显然有所改善，但我认为提及这些经历仍然是值得的。在你们建立职业生涯时，你们可能不会在周围看到自己的影子。这意味着你们必须准备好编写自己独特的故事，一个不依赖于你的性别、种族、年龄、母语或口音的故事。我们都知道，我们工作的系统存在障碍，但最大的障碍是我们潜意识内化的障碍——那些存在于我们自身内部的障碍。要克服这些障碍，你们需要设想自己扮演激动人心的新角色。寻找那些能帮助你们并支持自我形象的导师是非常重要的。我很幸运在12年级时有一位支持我的老师，她看到了我一些潜力，并鼓励我申请大学并继续学习科学。

这使我想到导师和顾问的一个重要观点。即使在领导自己的实验室超过25年后，我仍然寻求那些支持我的研究和领导兴趣的导师。我把这些顾问视为我的“个人董事会”。他们帮助我迅速解决问题，避免重大陷阱。反过来，我现在也为他人担任导师。

职业生涯的发展

关于麻醉药物如何抑制大脑功能的问题自从我在纽芬兰工作以来就一直吸引着我。因此，在完成住院医师培训后，我选择了与已故的John F. MacDonald博士一起进行博士研究。这些研究集中在GABAA受体上，这些受体介导了大脑中大部分抑制性神经递质的传递。γ-氨基丁酸（GABA），主要神经递质，结合到受体上并触发离子通道的开放；离子的流入使神经元超极化并减少兴奋性。大多数麻醉药物结合到GABAA受体上，并增强离子通道的开放。我们发现其中一种药物丙泊酚通过三种不同的机制增强了GABAA受体的功能：增强GABA的效力，直接打开离子通道，并阻止受体进入关闭或耗竭状态。

当我建立自己的研究实验室时，我更多地关注与临床实践相关的问题。我们专注于几个几个世纪以来困扰科学家的谜团：麻醉药物的作用机制是什么？它们的副作用是什么？我们能预防这些副作用吗？具体来说，我们想知道麻醉药物引起的GABAA受体功能变化如何导致体内行为变化。我们知道麻醉药物引起多种行为效应，包括记忆丧失、昏迷、止痛和固定不动。

特别是，我们想要理解麻醉药物的记忆阻断或健忘性质的基础，原因有几个。首先，健忘症是麻醉药物最强和最重要的特性之一。其次，我们使用麻醉药物作为药理学探针来理解记忆过程的基础。最后，我们寻求关于记忆失调的洞见，这可能对麻醉学以外的领域产生广泛影响。

我们现在了解到，麻醉引起的记忆丧失有两种明显形式。第一种是当大脑中存在足够浓度的麻醉药物时发生的急性、深刻的健忘。第二种是药物消除后很长时间发生的更微妙的记忆缺失。这种记忆丧失不容易察觉，并且持续时间比药物的寿命更长。

我们最初的实验旨在识别介导急性和深刻麻醉引起的记忆丧失的GABAA受体亚群。我们已经知道多个基因编码形成GABAA受体的亚单位，并且受体的药理学特性根据亚单位组成不同。我们尝试找到“超传感器”——对几种麻醉药物的低浓度敏感的GABAA受体，因此我们在关键参与记忆的大脑区域——海马区进行了这些受体的搜索。

GABAA受体在突触上聚集，突触是神经元之间的接触点。释放的GABA以小囊或量子形式作用于后突触的GABAA受体，这些受体产生快速且短暂的后突触电流。这些快速短暂的电流使大脑细胞能够在毫秒级的时间尺度上进行通信。

最初我们假设，低浓度的麻醉药物会增强一种后突触抑制电流的亚群。通过电生理记录，我们在海马神经元中寻找被丙泊酚低浓度延长的突触电流，但我们在尝试中遭遇了惨败，因为我们的记录反复受到令人讨厌的噪音或低幅度电流的污染，降低了记录的质量。这种“伪像”不断出现，我们不断丢弃这些“被污染”的记录，直到有一天，我们恍然大悟。我们曾误以为是伪像的东西实际上正是我们正在寻找的由麻醉引起的抑制电流。令人惊讶的是，这种电流并不是由突触受体介导的，而是由不同亚型的GABAA受体生成的一种新型的持续电流或基础电流。

此外，当我们应用非选择性的GABAA受体阻滞剂时，观察到两个重要的变化。首先，预期的是，该阻断剂消除了短暂的突触电流，但它也改变了基础电流。这种基础电流的变化是因为阻断剂揭示了一种新型的持续电流。换句话说，麻醉药物增加了电流，导致向内的移位，而阻断剂抑制了电流，导致向外的移位。更重要的是，我们观察到几种麻醉药物的低浓度引起的持续电流增加是多倍于突触电流的。我们现在认识到，生成持续电流的GABAA受体在选择性药物靶标中至关重要。我们还了解到，在基线条件下，这些受体调节记忆过程。在这种情况下，麻醉药物确实是有效的探针，为记忆过程的生理学提供了宝贵的见解。

接下来，我们假设持续电流是由不同的额外突触GABAA受体群体产生的。在实验室工作的博士后研究员Donglin Bai博士偶然发现了证实这一假设的第一步。他发现了一种特定的拮抗剂，优先抑制突触电流而不抑制持续电流。相比之下，非选择性拮抗剂同时阻断了突触电流和持续电流。随后，使用分子技术，我们证明了表现出麻醉“超传感器”特性的GABAA受体确实是独特的。不同的基因编码形成额外突触受体的亚单位，它们通常包含α5亚单位。值得注意的是，缺乏α5亚单位的GABAA受体的基因工程小鼠对麻醉药物的记忆阻断性能具有抵抗力。α5亚单位含有的GABAA受体通常参与生理性记忆过程，而麻醉药物“挟持”了它们的记忆阻断性能，并导致深刻的健忘。

因此，GABAA受体介导的抑制的概念模型逐步演变。我们后来了解到，这些额外突触GABAA受体在许多生理和病理过程中发挥独特作用，包括学习和记忆、疼痛、哮喘和胰岛素分泌。除了探索麻醉药物的作用机制外，我们还在研究全身麻醉药物的副作用。多年来，几个研究团队已经表明，暴露于麻醉药物后会导致微妙的“脑雾”，影响神经行为功能。理解这种脑雾的分子基础至关重要，因为它可能导致我们在患者身上观察到的不良事件，如谵妄和其他术后神经认知障碍。

旨在识别脑雾分子基础的研究导致了一个意外的发现。研究生Bechara Saab和Agnieszka Zurek证实，暴露于麻醉药物后触发了持续的微妙记忆缺陷，在药物消除后仍然存在。一项使用物体识别测定的研究揭示了这一点。这种特定的测定依赖于受试者对新奇性的天生偏好。当小鼠被置于包含两个物体的新环境中时，它会四处探索并与这两个物体互动。然后，小鼠被带离环境几分钟，期间，其中一个现在熟悉的物体被替换成一个新物体。当小鼠被放回环境时，它会认出剩下的熟悉物体，但它倾向于与新物体互动。与新物体互动的时间被用作记忆的替代测量。这种记忆测定可以与药物治疗结合使用，以探测长期记忆缺陷。

在我们的研究中，我们观察到接受载体处理的小鼠更多地与新物体互动，符合预期，而在1到3天前接受全身麻醉的小鼠对新物体没有偏好。这些小鼠在所有其他方面表现正常，但表现出我们称之为偏好缺陷的现象。

令人惊讶的是，当小鼠接受一种能阻断α5亚单位含量GABAA受体的药物治疗后，它们的记忆表现得到恢复。这些发现使我们得出结论，麻醉后观察到的脑雾是由这些记忆阻断受体的过度活跃引起的。重要的是，缺乏α5亚单位含量GABAA受体的基因修饰小鼠在全身麻醉后没有表现出这种记忆缺陷。这表明，额外突触GABAA受体不仅在麻醉期间产生深刻的记忆丧失，而且在药物作用期间之后也会导致持续的不良记忆缺陷。

我们接下来的研究重点是预防这些不良影响。了解这些机制可能为谵妄和术后神经认知障碍的治疗提供见解。我们假设抑制α5亚单位含量GABAA受体的过表达可能有助于恢复麻醉引起的认知功能缺陷。

我们探索了几种策略来减少α5亚单位含量GABAA受体的过度活跃。首先，我们证明了针对这些受体的负性变构调节剂可以逆转动物模型中麻醉后持续记忆损失。这一发现导致了与治疗术后认知缺陷相关的专利申请。其次，我们意识到α5亚单位含量GABAA受体需要被转运到细胞表面才能发挥功能，因此我们开发了一种干扰其表面表达的抑制性肽。在动物模型中，这种肽能够预防术后记忆缺陷，相关的美国专利正在申请中。

此外，我们还研究了目前唯一已知能预防术后谵妄的地西泮。我们采用逆向翻译方法，探讨地西泮是否能调节α5亚单位含量GABAA受体的活性。我们的研究结果表明，地西泮能够促使脑源性神经营养因子及可能其他因子的释放，从而防止由麻醉引起的这些受体的过表达。这项工作已在《麻醉学》的视频中记录，可在https://youtube/aZ2Uq2rwtiw（2019年6月25日访问）上访问。

此外，研究表明，额外突触GABAA受体的过表达也与抑郁症和中风等其他疾病相关。通过我们对麻醉机制的研究，确定的策略可能在麻醉学以外的领域有更广泛的应用。

展望未来，我们的未来研究将评估这些治疗方法的临床有效性。为了促进这一进程，我们在加拿大多伦多建立了围手术期脑健康中心，并与美国麻醉学会合作开发认知保护策略。随着我们继续推进对与麻醉和其他神经系统疾病相关的认知缺陷的理解和治疗，令人兴奋的前景在等待着我们。

最后的赠言

最后，我想给大家留下几句建议。首先，我要强调的是，在职业生涯的早期阶段，最重要的事情就是刻苦训练。如果你对研究职业认真的话，我鼓励你考虑研究生院的培训。其次，尽量找到最好的导师，认真观察你的导师。在早年形成良好的研究习惯将推动你的职业发展。

也许有些人会问，什么是最好的研究主题？对此，我很困惑，因为我们从未有过一份大纲，只是随着路径从一个有趣的研究到下一个而走。从我们的角度来看，选择很简单。我们问自己，“什么是最酷、最引人注目的实验？”然后，一旦我们启动了一个项目，我们会不断问自己，“我们是否在做正确的实验，而不是最容易的实验？我们是否固守旧观念，害怕改变方向，即使科学要求这样做？”

这些经历带给我最后的五个带回家的信息：

· 焦点要放在数据上，你会发现结果自有其生命。如果你安静地坐下来，研究和专注，你的数据将揭示出奇妙的新故事。

· 如果数据不符合你的假设，那太好了！这很可能是因为你的假设是错的，而数据将帮助你发现错误所在。

· 不断检查你的假设和偏见。这些潜在的陷阱是危险的，因为它们可能让你走上死胡同。

· 不要犹豫，只是去做实验。话虽如此，良好的科学成果源于良好的计划。注重细节和严谨执行至关重要。

· 最后，给资深研究者的建议：我们在多样化的团队中工作效果最好。与一个多样化的人群一起工作，并在合作中支持他们。

我希望我在演讲开始时提出的三个问题都得到了回答：为什么我选择了麻醉学的职业？我为什么对研究充满激情？我们发现了什么？

作为麻醉学家，你们选择了一个非常激动人心的医学领域。你的职业道路可能不总是清晰的，你可能看不到自己在想要效仿的领导人身上的影子，但正如查尔斯·皮尔斯所建议的那样，

这段引文强调了科学中比聪明方法更为重要的一点，那就是真诚地渴望发现真理，无论真理是什么。在你追寻真理的过程中，我鼓励你创造自己的叙述，坚持不懈，刻苦训练，最重要的是，享受这段旅程。

翻译来自：chatGPT