他，东师副院长、「青年长江/国家优青/洪堡学者」，发表第20篇Angew.！
学术
2024-10-07 21:50
河南
受到N-三甲基腙的碳化学的启发，作者设想吲哚与N-三甲基腙的反应可以产生具有高对映选择性的环丙烷融化吲哚。然而，实现这种不对称脱芳环丙烷化具有很大的挑战：（1）如何防止环丙烷竞争开环以提供喹啉类产品；（2）如何控制对映体的非对映选择性。基于此，东北师范大学毕锡和教授团队报道了以三氟甲基N-三甲基腙为碳前体的一般铑（Rh）催化吲哚的不对称分子间脱芳环丙烷化反应。该反应能够快速构建具有高对映选择性（高达99% ee）的三氟甲基化季立体中心的各种环丙烷融化吲哚。在环境条件下（30 °C、N2保护），这种方法具有广泛的底物范围，与各种官能团兼容，甚至可以用于各种天然产物和生物活性分子的后期功能化。三氟甲基取代环丙烷基序影响药物的理化和药代动力学性质，在药物发现中起着重要作用。密度泛函理论（DFT）计算表明，一个关键的两性离子中间体的形成是手性诱导的原因。总之，这种方法为具有挑战性的芳香杂环化合物的不对称环丙烷化开辟了新的可能性。相关工作以《Rhodium-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation of Indoles with N-Triftosylhydrazones》为题在《Angewandte Chemie International Edition》上发表。值得注意的是，毕锡和，东北师范大学化学学院副院长，教授、博士生导师。2016年获教育部“长江学者奖励计划”青年学者；2015年获国家自然科学基金委“优青”；2013年获教育部新世纪优秀人才；2006年获德国洪堡学者。根据Wiley官网检索，截至目前，毕锡和教授团队已发表20篇Angew.！作者选择N-三乙基硅基（N-TES）保护的5-溴吲哚（1）和N-三甲基腙（2）作为模型底物来优化反应条件。在40 °C的三氟甲苯中，以钠为碱，四[3, 5-双(三氟甲基)苯基]硼酸钠（NaBArF）为添加剂，Rh2(S-BTPCP)4为手性铑催化剂进行反应，得到所需的脱芳环丙烷产物3的NMR产率只有38%，没有对映体选择性。通过筛选各种其他手性钯催化剂，发现使用[Rh2(S-3, 5-di-BrTPCP)4]作为催化剂，3的产率可以达到96%，对映体过量（ee）为91%，非对映体比（dr）超过20: 1。优化后的反应条件为：以N-三甲基腙（1.5倍当量）为碳前体的1个N-取代吲哚（1.5倍当量）为碳前体，NaH碱（4.0倍当量）存在下，NaBArF为添加剂（5.0 mol%），以1.0 mol%的[Rh2(S-3, 5-di-BrTPCP)4]为手性催化剂，在30 ℃条件下，在三氟甲苯中生成具有高对映选择性的手性环丙烷化吲哚。图1.吲哚不对称分子间脱芳烃环丙烷化研究的背景和启示通过密度泛函理论（DFT）计算，作者研究了反应机理和反应中观察到的高对映选择性的来源。首先，芳基三氟甲基N-三甲基腙2在室温下容易分解，提供所需的重氮物种2a'，然后这些重氮物种很容易与手性铑催化剂Rh2(S-3, 5-di-BrTPCP)4相互作用，形成过渡态TS1'。随后，吲哚对碳化合物Int1发生亲核攻击，通过TS1-S形成两性离子中间体Int2-S或通过TS1-R形成Int2-R。最后，Int2-S发生速率决定的2, 3-环丙烷化反应，生成具有较低能垒的（S）-构型产物（TS2-S；TS2-R）。与TS1-R相比，导致3-S的过渡态TS1-S与催化剂配体之间有更多的C-H…F氢键相互作用，使其更稳定，解释了（S）构型产物形成时观察到的不对称诱导。同时，产品的绝对构型依赖于类无环芳烃中间体的构型。Rhodium-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation of Indoles with N-Triftosylhydrazones. Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202408220.🌟 同步辐射，找华算 ！三代光源，全球机时，最快一周出结果，保质保量！👉全面开放项目：同步辐射硬线/软线/高能/液体/原位/SAXS/GIWAXS/PDF/XRD/数据拟合！🏅 500+博士团队护航，助力20000+研究在Nature&Science正刊及子刊、Angew、AFM、JACS等顶级期刊发表！
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